Keseragaman/Homogenitas Campuran Obat

Keseragaman campuran massa obat merupakan faktor penting dalam produksi sediaan farmasi. Ketidakseragaman massa obat dapat menyebabkan ditolaknya produk, produk yang ditolak dapat berpotensi kerugian.

Berdasarkan FDA’s Blend Uniformity Analysis, sampel yang diambil untuk analisis keseragaman campuran harus sama beratnya dengan berat sediaan dan seluruh sampel harus digunakan untuk analisis. Misal berat tablet 500 mg maka dalam pengambilan sampel granul siap cetak sampel yang diambil 500 mg. Jumlah sampel yang diambil minimal 10 lokasi untuk kepentingan validasi proses, kemudian untuk analisa rutin berapa? Sejauh ini saya belum menemukan guideline yang secara jelas menyebutkan jumlah sampel untuk analisa rutin, tapi berdasarkan minimum sampel untuk analisa kimia maka minimal 6 lokasi yang diambil. Jadi total yang diambil adalah 6 x 500 mg, ada 6 kantong sampel yang diambil untuk analsis.

Analisis keseragaman campuran tidak dibutuhkan ketika berat zat aktif dalam sediaan lebih 50 mg atau lebih dan sediaan mengandung lebih dari 50% zat aktif. Keseragam campuran di analisis untuk mengetahui apakah masuk syarat 85-115%.

TAPI

Sepengetahuan saya Draft tersebut FDA’s Blend Uniformity Analysis ditujukan bukan untuk diimplementasikan sehingga belum cukup kuat untuk diaplikasikan di industri farmasi. Draft tersebut akhirnya mendasari FDA membuat draft guideline baru “Powder Blends and Finished Dosage Units- Statified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment yang dikeluarkan pada oktober 2003. Walaupun draft tersebut tidak pernah selesai, draft tersebut telah digunakan secara luas dalam industri farmasi. Saya mencoba googling draft tersebut kebanyakan link tentang draft tersebut telah mati dan tidak bisa diakses. Pada 7 Agustus 2013 akhirnya FDA menarik draft tersebut karena draft tersebut tidak sesuai lagi dengan pemikiran mereka. Untuk mengetahui detail alasan penarikan bisa dibaca disini. Karena penarikan tersebut menyebabkan ketidakpastian aturan mengenai keseragaman/homogenitas campuran.

Akhirnya ISPE mengajukan proposal ke FDA untuk modifikasi draft “Powder Blends and Finished Dosage Units- Statified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment” .  Tim ISPE menulis jurnal yang berjudul “Recommendations for the Assessment of Blend and Content
Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance” disana diapaparkan mengenai cara menguji keseragaman campuran obat. Menurut saya jurnal tersebut meruapakan dasar yang kuat dan dapat diaplikasikan untuk menggantikan draft FDA yang belum selesai juga. Jurnal tersebut berbayar akan tetapi dapat mendowloadnya gratis disini.

alur proses analisa keseragaman campuran obat
Alur Proses Analisa Keseragaman Campuran Obat

Terus guideline mana yang digunakan? Guideline yang berdasarkan jurnal Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance menurut saya bisa dijadikan dasar. Akan tetapi guideline tersebut terlalu ketat karena minimal pengambilan sampel sebanyak 3 replikasi untuk 10 lokasi, jadi total sampel adalah 30. RSD yang dipersyaratkan juga kecil yaitu ≤3% untuk stage 1. Menurut saya untuk analisa rutin minimal diambil 6 sampel, 10 sampel akan lebih bagus. Kemudian menggunakan cara statified sampling, misal atas tengah bawah. Misal kita ambil 3 lokasi, masing-masing lokasi 2 replikasi seperti pada gambar dibawah.

sampling campuran
Sampling Keseragaman Campuran Obat

Sehingga Kriteria penerimaannya adalah

  • Sampling pada 3 lokasi atas tengah bawah, tiap lokasi replikasi 2 kali
  • Minimal RSD dari ketiga lokasi adalah 3%
  • nilai individual masing-masfing kadar antara 10% dari rata-rata

Sebenarnya untuk memutuskan kriteria diatas harus dibuat kajian menyeluruh dan dituangkan dalam kajian resiko dan disetujui oleh manager QC dan QA, serta produksi. CPOB sendiri juga mengizinkan industri membuat kajian mengenai sesuatu yang tidak sesuai guideine tapi setara.

Semoga Bermanfaat

Salam

M Fithrul Mubarok, S.Farm.,Apt

WP2

Sumber:

  • Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance
  • http://www.ispe.org/blend-content-uniformity-initiative
  • http://www.pharmaguideline.com/2013/11/procedure-for-sampling-in-process-validation.html
  • http://jenike.com/files/2013/09/ISPEPE_2013_Prescott.pdf
M. Fithrul Mubarok

M. Fithrul Mubarok

Pharmacist and Blogger at Farmasiindustri
M. Fithrul Mubarok, S.Farm.,Apt adalah Blogger Professional Farmasi Industri pertama di Indonesia, pendiri dan pengarang dari FARMASIINDUSTRI.COM sebuah blog farmasi industri satu-satunya di Indonesia.
Anda dapat berlangganan (subscribe) dan menfollow blog ini untuk mendapatkan artikel terkait farmasi industri.
Email: fithrul.mubarok23@gmail.com
WhatsApp/WA: 0856 4341 6332
M. Fithrul Mubarok

6 Comments



  1. Jumlah titik sampel untuk uji homogenitas campuran pada validasi proses dari berbagai referensi telah menyebutkan minimal 10 titik lokasi sampling. Bagaimana jika titik sampling yang diambil kurang dari 10 titik? Apakah validasi proses yang dilakukan tidak dapat diterima? Hal-hal apa saja yang dipertimbangkan dalam menentukan jumlah titik sampling?
    Mohon penjelasannya. Terima kasih sebelumnya.

    Reply

    1. benar sekali mas Yani bahwa titik sampling minimal 10 seperti yang ditulis dalam POPP 1 Halaman 523 . Diterima atau tidaknya adalah tergantung. CPOB sendiri tidak saklek, asalkan anda dapat membuktikan bahwa metode alternatif yang diajukan setara dengan yang dicantumkan CPOB seperti yang diungkapkan dalam CPOB halaman 2 ” Pedoman ini bukanlah bermaksud untuk membatasi pengembangan konsep baru atau teknologi baru yang telah divalidasi dan memberikan tingkat Pemastian Mutu sekurang-kurangnya ekuivalen dengan cara yang tercantum dalam Pedoman ini.”

      Misalnya yang saya tahu adalah aplikasi FTIR pada pencampuran obat, bahkan tidak melalui sampling tapi diukur kadar obat langsung di alat pencampur. pembuktian bahwa itu ekuivalen dapat melalui kajian/ kajian resiko dan disertakan sumber-sumber yang relevan (jurnal, buku, bahan seminar yang kredibel),kemudian dilakukan uji statistik yang relevan.

      Semoga menjawab

      Reply

  2. Terima kasih atas jawabannya.
    Saya mau tanya lagi. Adakah reference yg menetapkan pola pengambilan sampel untuk semua pengujian dalam validasi proses. Di POPP sudah terdapat contohnya di hal 522-524. Tapi saya belum menemukan reference yang menjelaskan secara gamblang tentang jumlah-jumlah sampel untuk masing2 pengujian (kecuali homogenitas campuran).

    Reply

    1. untuk itu saya belum tahu, sebenarnya yang ditulis di CPOB saya kira sudah bagus dan lengkap. Tapi saya merekomendasikan membaca:
      – Process Validation: General Principles and Practices dari FDA
      – Pharmaceutical Process Validation: An International Third Edition
      – Process Validation in Manufacturing of Biopharmaceuticals: Guidelines, Current Practices, and Industrial
      Case Studies. Anurag Singh Rathore

      Terima Kasih

      Reply

Leave a Reply

Your email address will not be published.