Daftar Isi
- Pentingnya MACO dalam Validasi Pembersihan
- Memahami Konsep Carryover
- Informasi yang Diperlukan Sebelum Menghitung MACO
- Metode Perhitungan MACO
- Langkah 1: Menentukan Batas Paparan Berbasis Kesehatan
- Langkah 2: Mengidentifikasi Ukuran Batch Produk Berikutnya
- Langkah 3: Menerapkan Rumus MACO
- Langkah 4: Mengonversi MACO menjadi Batas Residu Permukaan
- Langkah 5: Menyesuaikan dengan Recoveri Swab
- Contoh Praktis Perhitungan
- Pentingnya Pemilihan Produk Worst Case
- Kesalahan Umum dalam Perhitungan MACO
- Praktik Dokumentasi yang Baik
Validasi pembersihan merupakan salah satu proses yang paling banyak dikaji dan dianalisis selama inspeksi farmasi, karena ia membuktikan bahwa pembersihan peralatan produksi dapat dilakukan dengan kualitas tinggi dan dengan keyakinan penuh bahwa tidak akan terjadi kontaminasi silang. Meskipun inspeksi visual terhadap kebersihan permukaan sangat penting, otoritas pengatur juga mengharuskan perusahaan untuk mendefinisikan tingkat residu yang diizinkan secara maksimum guna menjamin bahwa pembersihan yang efektif benar-benar terjadi. Nilai maksimum allowable carryover atau MACO adalah batas tertinggi dari residu produk yang sebelumnya diproduksi yang dapat ditransfer ke produk yang sedang diproduksi saat ini dengan tetap memastikan bahwa keamanan pasien tidak akan terkompromikan. MACO menjadi dasar untuk mendefinisikan kriteria penerimaan analitis dan menentukan apakah hasil validasi pembersihan dianggap dapat diterima. Meskipun perhitungan MACO sangat umum dilakukan, banyak pihak yang tidak memahaminya dengan baik. Saya telah meninjau berbagai protokol validasi di mana perhitungan ini disalin dari proyek-proyek sebelumnya tanpa memeriksa asumsi atau informasi toksikologisnya. Angka MACO tidak dapat dipercaya kecuali informasi yang digunakan dalam perhitungan tersebut dapat dipercaya. Oleh karena itu, setiap perhitungan harus didukung oleh justifikasi yang kuat.
1. Pentingnya MACO dalam Validasi Pembersihan
Semua tes validasi kebersihan dilakukan sesuai dengan kriteria yang telah ditetapkan sebelumnya untuk tingkat kontaminasi yang dapat diterima. Tanpa batas kontaminasi berbasis residu yang didukung secara ilmiah, evaluasi keberhasilan perlakuan pembersihan tidak dapat dilakukan. Signifikansi dari MACO yang dihitung dengan baik terletak pada hal-hal berikut:
- Perlindungan pasien dari kontaminasi silang,
- Pendirian kriteria untuk tingkat residu yang dapat diterima,
- Dukungan untuk protokol validasi kebersihan,
- Bukti kepatuhan terhadap praktik manufaktur yang baik (GMP),
- Penyediaan dasar yang konsisten untuk pengujian analitis,
- Dukungan untuk keputusan terkait validasi berbasis risiko.
Alih-alih menerapkan batas-batas sewenang-wenang seperti “10 ppm” atau “terlihat bersih,” standar yang ditetapkan oleh organisasi pengatur saat ini mengajarkan penerapan batas paparan berbasis kesehatan (HBEL) sejauh mungkin.
2. Memahami Konsep Carryover
Mari kita asumsikan Produk A diproduksi hari ini dan Produk B diproduksi besok menggunakan peralatan yang sama. Kegagalan validasi pembersihan dapat terjadi jika ada residu yang tersisa pada permukaan peralatan setelah pembersihan. Tujuan dari validasi pembersihan bukanlah untuk menunjukkan bahwa tidak ada residu yang ada. Melainkan untuk menunjukkan bahwa setiap residu yang ada berada di bawah nilai ilmiah yang dapat diterima dan tidak menimbulkan risiko bagi pasien yang akan menerima Produk B.
3. Informasi yang Diperlukan Sebelum Menghitung MACO
Sangat penting untuk memperoleh informasi produk dan proses sebelum perhitungan dapat dimulai. Terkait dengan metode yang digunakan, informasi ini mencakup:
- Dosis terapi produk sebelumnya
- Dosis harian minimum produk berikutnya
- Ukuran batch terkecil dari produk berikutnya
- Informasi toksikologi seperti PDE atau ADE
- Luas permukaan peralatan yang kontak dengan produk
4. Metode Perhitungan MACO
Ada beberapa pendekatan untuk menghitung MACO secara historis. Saat ini, batas paparan berbasis kesehatan lebih disukai oleh kelompok yang mengatur industri meskipun metode lama mungkin masih ada dalam program validasi yang telah digunakan dalam waktu lama. Ada tiga metode utama yang tersedia saat ini:
- Metode dosis terapi
- Metode 10 ppm
- Metode Batas Paparan Berbasis Kesehatan (HBEL/PDE/ADE)
Di antara teknik yang disebutkan di atas, metode HBEL adalah standar ilmiah saat ini.
5. Langkah 1: Menentukan Batas Paparan Berbasis Kesehatan
Langkah pertama adalah menemukan tingkat Maximum level of Permitted Daily Exposure (PDE), Acceptable Daily Exposure (ADE) atau batas berbasis kesehatan lainnya yang telah ditetapkan untuk produk sebelumnya. Angka-angka tersebut dibentuk berdasarkan hasil studi toksikologis dan bergantung pada faktor-faktor berikut:
- Aksi farmakologis
- Toksisitas
- Genotoksisitas
- Karsinogenisitas
- Toksisitas reproduksi
- Faktor keamanan
Dalam kasus tidak ada PDE resmi, nilainya harus diturunkan oleh ahli toksikologi yang tepat.
6. Langkah 2: Mengidentifikasi Ukuran Batch Produk Berikutnya
Jumlah residu yang dapat ditransfer dengan aman bergantung pada ukuran batch produk upcoming. Sebagai contoh:
- Produk Sebelumnya: API A
- Ukuran Batch Produk Berikutnya: 500 kg
Ukuran batch yang lebih besar secara efektif mengencerkan residu yang ada sehingga memungkinkan lebih banyak carryover. Hanya ukuran batch komersial terkecil dari produk berikutnya yang harus digunakan kecuali ditentukan lain dalam kebijakan perusahaan. Ini meminimalkan pengenceran limbah dan oleh karena itu, dianggap sebagai skenario worst case.
7. Langkah 3: Menerapkan Rumus MACO
Sekarang kita dapat menghitung MACO dengan menggunakan公式:
MACO = (Dosis Harian Maksimum Produk Sebelumnya × Ukuran Batch Produk Berikutnya) / Dosis Harian Minimum Produk Berikutnya
Perhitungan ini menghasilkan jumlah maksimum residu produk sebelumnya yang dapat ditransfer ke seluruh batch produk berikutnya.
8. Langkah 4: Mengonversi MACO menjadi Batas Residu Permukaan
Nilai MACO yang baru saja kita hitung dapat diterapkan ke seluruh peralatan tetapi harus dikonversi menjadi batas yang dapat kita gunakan untuk verifikasi melalui pengambilan sampel swab. Prosedurnya sangat sederhana. Nilai MACO harus dibagi dengan luas permukaan peralatan yang kontak.
Berikut adalah contoh perhitungan:
- Luas permukaan total peralatan = 40.000 cm²
- MACO = 200 mg
- Batas permukaan = 200 mg ÷ 40.000 cm² = 0,005 mg/cm²
Hasil ini memberikan kriteria penerimaan untuk pengambilan sampel permukaan.
9. Langkah 5: Menyesuaikan dengan Recoveri Swab
Ketika kita memiliki batas permukaan kita, kita dapat memulai proses penyesuaian untuk recoveri swab. Diketahui bahwa pengambilan sampel swab tidak dapat memulihkan 100% residu pada permukaan, jadi kita perlu melakukan beberapa studi recoveri. Dengan kata lain, studi recoveri swab akan membantu kita menilai efektivitas teknik swab kita dalam pengangkatan residu.
Sebagai contoh, batas permukaan = 5 µg/cm² dan recoveri swab = 80%, sehingga kita dapat menghitung batas penerimaan analitis berdasarkan faktor recoveri.
10. Contoh Praktis Perhitungan
Mari kita pertimbangkan contoh berikut:
- Potensi Produk A = 2 mg per hari
- Ukuran batch terkecil Produk B = 200.000 g
- Dosis harian tertinggi Produk B = 2 g per hari
Dengan menggunakan公式:
MACO = (2 mg × 200.000 g) ÷ 2 g = 200.000 mg = 200 g
Sebagai hasil dari konversi unit, MACO yang diperoleh adalah jumlah Produk A yang dapat ditemukan dalam batch lengkap Produk B dengan aman. Kemudian, angka tersebut diubah menjadi nilai permukaan berdasarkan jumlah total area peralatan yang berkontak serta disesuaikan dengan recoveri swab yang tervalidasi.
11. Pentingnya Pemilihan Produk Worst Case
Perhitungan MACO tidak pernah boleh dilakukan secara terpisah. Selalu terkait dengan pemilihan produk worst case. Produk dengan karakteristik berikut sering dipilih sebagai produk worst case untuk validasi pembersihan:
- PDE sangat rendah
- Efektivitas farmakologis tinggi
- Recoveri pembersihan buruk
- Kelaurutan rendah
- Adhesi sangat tinggi pada permukaan peralatan manufaktur
Pemilihan produk yang salah dapat menyebabkan batas residu yang terlalu ketat atau tidak memadai.
12. Kesalahan Umum dalam Perhitungan MACO
Saat mengaudit dokumentasi validasi pembersihan, kita melihat beberapa kesalahan umum, termasuk:
- Menggunakan nilai PDE atau ADE yang sudah lama.
- Menggunakan ukuran batch terbesar alih-alih yang terkecil.
- Mengabaikan recoveri dari pengambilan sampel swab.
- Membingungkan unit (mg, g, µg) dan tidak melakukan konversi aktual.
- Menggunakan nilai MACO yang sama untuk berbagai piezas peralatan tanpa menilai.
- Selalu menggunakan batas historis tanpa memberikan justifikasi ilmiah untuk melakukannya.
- Tidak menilai kembali MACO setelah formulasi produk atau perubahan toksikologis dilakukan.
Cukup kesalahan konversi unit sudah cukup untuk mengubah batas penerimaan secara signifikan dan membuat studi validasi pembersihan tidak valid.
13. Praktik Dokumentasi yang Baik
Setiap perhitungan MACO harus sepenuhnya dapat ditelusuri dan menjadi subjek verifikasi independen. Dokumentasi validasi harus berisi:
- Sumber informasi toksikologis
- Justifikasi PDE atau ADE
- Lembar perhitungan
- Konversi unit
- Alasan ukuran batch
- Perhitungan luas peralatan
- Hasil tes wipe
- Kriteria akhir
MACO jauh lebih dari sekadar rumus matematika. Ia sebenarnya merupakan penghubung ilmiah penting antara penilaian risiko toksikologis dan validasi pembersihan saat ini. Setelah batas kesehatan ditetapkan, dapat dikatakan dengan bukti bahwa proses pembersihan benar-benar berfungsi dalam menghindari kontaminasi silang dan menjamin keamanan pasien. Menurut pendapat saya, perhitungan MACO yang paling berhasil adalah those yang dilakukan dengan keterlibatan aktif spesialis dari berbagai bidang seperti validasi, toksikologi, quality control, dan ilmu analitis. Oleh karena itu, dapat dinyatakan bahwa pendekatan terintegrasi semacam itu memungkinkan perhitungan menjadi kredibel dari sudut pandang ilmiah, dapat diverifikasi untuk validasi, dan sepenuhnya sesuai dengan regulasi terbaru. Sehubungan dengan transisi produksi farmasi ke sistem kualitas berbasis risiko, sangat penting untuk mengetahui cara melakukan perhitungan MACO.
