Menangani Hasil di Luar Ekspektasi (OOE) dalam Farmasi: Panduan Investigasi dan Penanganan Berbasis Risiko

Daftar Isi

1. Pengantar
2. Memahami Hasil di Luar Ekspektasi (OOE)
3. Perbedaan OOE, OOS, dan OOT
4. Sumber Umum Hasil OOE
5. Mengapa Hasil OOE Tidak Boleh Diabaikan
6. Langkah-Langkah Investigasi OOE
7. Kapan OOE Menjadi Bagian dari CAPA?
8. Kesalahan Umum Selama Investigasi OOE
9. Membangun Program Manajemen OOE yang Efektif
10. Kesimpulan

1. Pengantar

Tidak semua masalah kualitas dalam produksi farmasi merupakan situasi Out of Specification (OOS). Banyak sekali kasus di mana hasil pengujian menunjukkan nilai yang memenuhi spesifikasi, namun pada saat yang sama berbeda secara signifikan dari catatan hasil sebelumnya atau dari kinerja yang diharapkan. Paradoks semacam inilah yang dikenal sebagai hasil Out of Expectation (OOE).

Meskipun hasil OOE mungkin tidak berdampak langsung pada pembebasan batch, investigasi terhadap hasil tersebut dapat memberikan informasi berharga mengenai awal terjadinya penyimpangan pada suatu proses, metode pengujian, peralatan, atau sistem utilitas dari kondisi kerja normalnya. Mengabaikan tanda-tanda penyimpangan tersebut pada akhirnya dapat berujung pada deviasi, indikasi Out of Specification (OOS), klaim dari pelanggan, dan masalah kualitas lainnya.

Pendekatan yang diterapkan perusahaan dalam menangani peristiwa OOE akan menentukan kemampuannya dalam mengendalikan proses produksi dan mempertahankannya tetap stabil, karena hal ini memungkinkan pemahaman mengenai pentingnya perubahan-perubahan kecil sebelum perubahan tersebut berkembang menjadi masalah kualitas yang lebih besar. Oleh karena itu, lebih bermanfaat bagi perusahaan untuk memperlakukan OOE sebagai kesempatan untuk mempelajari proses mereka secara lebih mendalam, bukan sebagai beban yang dipaksakan oleh regulasi.

Tujuan dari artikel ini adalah untuk menjelaskan makna dari hasil OOE, sifatnya jika dibandingkan dengan hasil OOS dan OOT, serta cara-cara untuk meningkatkan kualitas investigasi OOE yang dilakukan.

2. Memahami Hasil di Luar Ekspektasi (OOE)

Hasil Out of Expectation (OOE) menunjukkan suatu nilai yang berada dalam batas yang diperbolehkan, namun cukup jauh dari data proses sebelumnya yang serupa atau dari tren kemampuan aktual. Hasil tersebut mungkin dapat dianggap dapat diterima secara individual, namun menimbulkan kekhawatiran karena menunjukkan adanya perbedaan dibandingkan dengan apa yang biasanya terjadi.

Sebagai contoh, apabila kita berbicara mengenai spesifikasi assay tablet sebesar 95,0% hingga 105,0%, dapat terjadi bahwa semua batch sebelumnya memiliki nilai assay dalam rentang 99,2% hingga 105,5%, sedangkan kini muncul nilai sebesar 95,4%. Dengan demikian, hasil tersebut mungkin memenuhi spesifikasi, namun tren historisnya tetap perlu untuk diselidiki.

Contoh lainnya adalah ketika sistem HVAC berfungsi. Sistem tersebut dapat dikualifikasi pada level suhu tertentu, namun pada suatu titik dapat menunjukkan perubahan yang belum pernah diamati sebelumnya. Meskipun hal ini tidak berkaitan dengan pelanggaran spesifikasi, hal tersebut dapat menjadi bukti dari awal penurunan kinerja suatu unit peralatan.

3. Perbedaan OOE, OOS, dan OOT

Meskipun istilah OOE (Out of Expectation), OOS (Out of Specification), dan OOT (Out of Trend) umumnya digunakan secara bersamaan, istilah-istilah tersebut sebenarnya mewakili jenis insiden kualitas yang berbeda dan memerlukan tindakan yang berbeda pula.

3.1. Hasil Out of Expectation (OOE)

Hasil OOE adalah hasil yang memenuhi spesifikasi yang relevan, namun jatuh jauh di luar indikator historis atau data validasi. Oleh karena itu, Anda perlu melaksanakan analisis tren dan investigasi ilmiah untuk mengetahui apakah proses mulai mengalami pergeseran.

3.2. Hasil Out of Specification (OOS)

Hasil OOS adalah hasil yang diperoleh ketika keluaran pengujian tidak memenuhi spesifikasi atau kriteria penerimaan yang ditetapkan. Hasil OOS memerlukan investigasi formal sesuai dengan prosedur OOS yang tepat, termasuk penentuan konsekuensi yang mungkin terjadi terhadap kualitas produk, disposisi batch, dan kemungkinan kepatuhan regulasi farmasi.

3.3. Hasil Out of Trend (OOT)

Hasil di luar tren (OOT) menunjukkan adanya perubahan dalam hasil analitik atau data proses yang terjadi sepanjang waktu. Dalam hal ini, hasil individual masih dapat memenuhi spesifikasi. OOT umumnya dideteksi dan diselidiki melalui evaluasi tren dan evaluasi proses.

Selain itu, hasil OOT yang merupakan indikasi pertama dari OOE, pada akhirnya dapat berujung pada hasil Out of Specification (OOS) jika diselidiki dengan cara yang salah. Oleh karena itu, investigasi yang tepat terhadap hasil-hasil yang tidak terduga sangat penting bagi perusahaan farmasi.

4. Sumber Umum Hasil OOE

Terdapat berbagai area dalam produksi farmasi dan pengendalian kualitas tempat munculnya hasil-hasil yang abnormal.

Sumber-sumber典型nya meliputi:

• Perubahan pada bahan baku yang berasal dari supplier berbeda atau lot berbeda
• Variasi kondisi lingkungan seperti suhu dan kelembaban di area produksi
• Perawatan atau kalibrasi peralatan yang tidak tepat waktu
• Perubahan operator atau kurangnya pelatihan personel
• Variasi dalam parameter proses manufaktur
• Perubahan dalam metode pengujian laboratorium
• Kondisi penyimpanan atau stabilitas produk antara
• Pengambilan sampel yang tidak representatif
• Deviiasi kecil pada prosedur yang berlaku

Setiap kasus harus dianalisis untuk mencerminkan kontribusinya terhadap kualitas produk dan sistem pengendalian kualitas yang berlaku.

5. Menghapus Hasil OOE Tidak Boleh Diabaikan

Organisasi secara rutin melakukan kesalahan dengan memercayai bahwa hasil OOE yang sesuai dengan kriteria penerimaan tidak perlu ditindaklanjuti. Meskipun kepatuhan spesifikasi merupakan hambatan regulasi yang memuaskan, ketangguhan suatu proses terletak pada kemampuan mengidentifikasi dan memahami penyimpangan dari operasi normal sejak dini, jika kualitas produk aktual ingin dijamin.

Investigasi OOE yang dilaksanakan dengan benar dapat membantu untuk:

• Mendeteksi masalah proses lebih awal sebelum berkembang menjadi OOS
• Mengurangi risiko penolakan batch atau recall produk
• Meningkatkan pemahaman mengenai kinerja proses
• Mendukung keputusan berbasis data dalam pengambilan keputusan
• Mencegah terjadinya OOS investigations yang lebih kompleks dan mahal
• Memperkuat sistem risk management perusahaan
• Meningkatkan kapabilitas proses secara berkelanjutan
• Mendukung culture of quality di organisasi

Faktanya, dalam banyak kasus, lebih baik untuk menyelidiki hasil OOE yang kurang memuaskan daripada harus menghadapi kegagalan satu batch produksi yang sudah selesai.

6. Langkah-Langkah Investigasi OOE

Langkah 1: Konfirmasi Hasil

Langkah pertama dalam investigasi OOE adalah memastikan bahwa hasil tersebut benar dan bukan merupakan kesalahan analitik. Pada langkah ini, kita dapat menjawab pertanyaan-pertanyaan berikut:

• Apakah hasil telah dikonfirmasi dengan pengulangan pengujian?
• Apakah terdapat kesalahan pencatatan atau pembulatan angka?
• Apakah instrumen yang digunakan berfungsi dengan normal?
• Apakah reagen dan standar yang digunakan masih dalam masa berlaku?
• Apakah operator terlatih dan mengikuti prosedur yang berlaku?
• Apakah ada kejadian异常 selama proses pengujian yang perlu dicatat?

Jika kesalahan ditemukan, maka perlu dilakukan investigasi masalah oleh sistem manajemen kualitas farmasi laboratorium sebelum melanjutkan dengan investigasi penyebab terkait proses.

Langkah 2: Bandingkan dengan Data Historis

Pengetahuan historis memainkan peranan penting dalam investigasi OOE.

Hal-hal berikut dapat ditinjau:

• Tren hasil pengujian dari batch-batch sebelumnya
• Report validasi proses
• Laporan Annual Product Quality Review (APQR)
• Data kalibrasi dan qualification peralatan
• Prospek spesifikasi dari farmakope atau dokumen teknis
• Data stabilitas produk
• Riwayat penyimpangan sebelumnya yang relevan

Tingkat dari populasi sampling dan signifikansi investigasinya dapat ditentukan dengan membandingkan kejadian saat ini dengan data historis.

Langkah 3: Assess Kondisi Manufaktur

Sepanjang hasil analitik telah diverifikasi, penting untuk menganalisis proses manufaktur.

Anda ingin menganalisis berbagai faktor seperti:

• Parameter proses yang tercatat dalam batch record
• Kondisi lingkungan selama produksi
• Kualitas bahan baku yang digunakan
• Status peralatan dan utilitas
• Kualifikasi operator dan kepatuhan terhadap SOP
• Perubahan formulasi atau prosedur yang baru saja diterapkan
• Kondisi penyimpanan bahan antara dan produk antara
• Durasi proses dan waktu in-process

Perubahan kecil dalam beberapa variabel dapat membenarkan hasil yang mengejutkan.

Langkah 4: Lakukan Risk Assessment

Tidak setiap hasil OOE memerlukan tingkat investigasi yang sama. Assessmen risiko yang tepat harus mengevaluasi:

• Dampak hasil terhadap kualitas produk akhir
• Kemungkinan hasil akan berubah menjadi OOS
• Kompleksitas akar penyebab yang potencial
• Frekuensi kejadian serupa sebelumnya
• Ketersediaan data historis yang cukup
• Kesulitan dalam implementasi tindakan korektif

Alat yang umum digunakan meliputi Fishbone Diagram, 5 Whys Analysis, dan FMEA. Kedalaman investigasi harus didasarkan pada risiko yang diidentifikasi.

Langkah 5: Tentukan Apakah Proses Sedang Bergerak

Sedangkan satu catatan hasil di luar spesifikasi (OOS) tidak berarti ada masalah serius, sepertiga dari kejadian OOS menunjukkan bahwa terdapat kemungkinan penurunan proses.

Analisis tren harus dilakukan terhadap parameter-parameter seperti:

• Tren hasil assay dari waktu ke waktu
• Parameter proses kritis (CPP)
• Hasil pengujian mikrobiologi
• Data pemantauan lingkungan
• Parameter stabilitas produk
• Kinerja peralatan dan utilitas
• Hasil pengujian daya lepas (dissolution)
• Data pengendalian mutu in-process

Pada kebanyakan kasus, analisis tren akan mendiagnosa pergeseran tersebut lebih awal dan memberikan peringatan akan kemungkinan kegagalan spesifikasi.

Langkah 6: Dokumentasikan Investigasi

Setiap investigasi hasil OOE harus didokumentasikan sedemikian rupa sehingga mewakili penalaran logis di balik keputusan yang dibuat.

Laporan harus mencakup:

• Deskripsi lengkap mengenai kejadian OOE
• Data historis dan perbandingannya
• Metode investigasi yang digunakan
• Temuan dari setiap tahap investigasi
• Analisis akar penyebab
• Penilaian risiko yang dilakukan
• Kesimpulan dan justifikasi keputusan
• Tindakan yang direkomendasikan atau sudah diambil
• Referensi kepada dokumen-dokumen terkait

Dokumentasi tersebut juga harus menjelaskan alasan-alasan di balik keputusan yang dibuat, bukan hanya mencatat tindakan-tindakan yang undertaken.

7. Kapan OOE Menjadi Bagian dari CAPA?

Tidak setiap kasus OOE memerlukan tindakan Corrective and Preventive Action (CAPA). Namun, dalam kasus ketika studi menunjukkan adanya kelemahan sistemik, tindakan korektif harus dilaksanakan. Tindakan-tindakan tersebut meliputi:

• Revisi prosedur atau SOP yang relevan
• Pelatihan ulang personel
• Perbaikan atau kalibrasi peralatan
• Perubahan parameter proses
• Pembaruan spesifikasi atau kriteria penerimaan
• Implementasi kontrol tambahan

Tindakan yang diambil harus membawa hasil yang dapat didefinisikan dengan bantuan teknik trending.

8. Kesalahan Umum Selama Investigasi OOE

Terdapat beberapa kesalahan umum yang merusak efisiensi investigasi OOE.

Kesalahan-kesalahan tersebut antara lain:

• Mengabaikan hasil OOE hanya karena masih dalam spesifikasi
• Tidak melakukan investigasi yang memadai terhadap akar penyebab
• Tidak melibatkan tim multidisiplin dalam investigasi
• Menggunakan pendekatan one-size-fits-all untuk semua kasus OOE
• Tidak mendokumentasikan temuan dan alasan keputusan dengan baik
• Menghubungkan OOE dengan OOS tanpa bukti yang cukup
• Tidak melakukan analisis tren yang komprehensif
• Mengakhiri investigasi terlalu cepat tanpa pertimbangan risiko yang memadai

Kesalahan-kesalahan ini memungkinkan variasi proses yang kecil untuk eskalasi menjadi masalah kualitas yang signifikan.

9. Membangun Program Manajemen OOE yang Efektif

Program OOE harus beroperasi sebagai bagian dari Pharmaceutical Quality System dan bukan sebagai entitas yang terpisah.

Praktik-praktik kunci meliputi:

• Menetapkan kebijakan dan prosedur OOE yang jelas
• Melatih personel mengenai pentingnya OOE
• Mengembangkan threshold dan criteria untuk OOE yang terdokumentasi
• Mengintegrasikan OOE dengan sistem manajemen risiko
• Melakukan review berkala terhadap tren OOE
• Mendorong pelaporan proaktif dari seluruh personel
• Menggunakan data OOE untuk perbaikan proses berkelanjutan

Pendekatan proaktif membantu perusahaan mengidentifikasi setiap ketidaksesuaian secara tepat waktu dan dengan demikian mempertahankan proses yang terkendali.

10. Kesimpulan

Hasil di luar ekspektasi (OOE) dapat mengindikasikan perbaikan kinerja karena mereka menunjukkan perbedaan yang belum keluar dari spesifikasi, namun tetap layak mendapat perhatian. Memeriksa hasil-hasil ini akan memungkinkan perusahaan farmasi untuk melihat penyimpangan dalam proses, penurunan peralatan, variasi bahan baku, dan risiko kualitas pada tahap pengembangan awal mereka. Dengan demikian, manajemen OOE yang berhasil sangat penting untuk verifikasi proses dan manajemen siklus hidup kualitas.

Namun, berdasarkan pengalaman, perusahaan yang telah mengembangkan sistem kualitas mereka tidak menunggu hasil Out of Specification untuk mengambil tindakan. Mereka mengakui fakta bahwa mempertahankan konsistensi dalam proses memerlukan reaksi cepat terhadap tren-tren yang tidak terduga. Hal ini dapat dilakukan dengan penerapan investigasi ilmiah, analisis data masa lalu, dan pengambilan keputusan berbasis risiko.