SOP Pengendalian Dalam Proses (In-Process Control) di Industri Farmasi: Panduan Lengkap

Daftar Isi

1. Pendahuluan: Pentingnya Pengendalian Dalam Proses
2. Tujuan dan Ruang Lingkup Penerapan
3. Tanggung Jawab dan Akuntabilitas Personel
4. Prosedur Umum Pelaksanaan IPC
5. Pengendalian Dalam Proses di Area Penimbangan (Dispensing)
6. Pengendalian Dalam Proses Produk Tablet
7. Pengendalian Dalam Proses Produk Kapsul
8. Pengendalian Dalam Proses Produk Dry Syrup
9. Pengendalian Dalam Proses Produk Injeksi Kering (Dry Powder Injection)
10. Kesimpulan dan Referensi

1. Pendahuluan: Pentingnya Pengendalian Dalam Proses

Dalam industri farmasi, kualitas produk akhir tidak dapat dijamin hanya melalui pengujian produk jadi. Salah satu pilar utama dalam penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) atau Good Manufacturing Practices (GMP) adalah pengendalian selama proses produksi berlangsung, yang dikenal dengan istilah In-Process Control (IPC) atau pengendalian dalam proses. Konsep ini menegaskan bahwa mutu harus dibangun sejak awal proses (quality by design), bukan sekadar diperiksa di akhir jalur produksi.

Pengendalian dalam proses merupakan serangkaian pemeriksaan yang dilakukan secara sistematis pada berbagai tahapan pembuatan, mulai dari area penimbangan bahan baku, proses pencampuran, granulasi, pengeringan, kompresi, hingga pengemasan. Pemeriksaan ini bertujuan untuk mendeteksi penyimpangan sedini mungkin sehingga tindakan korektif dapat segera diambil sebelum produk yang tidak sesuai diproses lebih lanjut. Dengan demikian, risiko menghasilkan batch yang gagal dapat ditekan seminimal mungkin, dan kepatuhan terhadap spesifikasi yang telah ditetapkan dapat terus terjaga.

Artikel ini menyajikan panduan lengkap mengenai prosedur pengendalian dalam proses yang umum diterapkan di pabrik farmasi, mencakup produk tablet, kapsul, dry syrup, maupun injeksi kering. Seluruh parameter yang diuraikan mengacu pada praktik industri yang lazim digunakan serta persyaratan farmakope seperti Indian Pharmacopoeia (IP) dan United States Pharmacopoeia (USP).

2. Tujuan dan Ruang Lingkup Penerapan

Tujuan: Prosedur ini disusun untuk menetapkan langkah-langkah baku dalam melaksanakan pengendalian dalam proses di area penimbangan (dispensing), sediaan oral (tablet, kapsul, dan dry syrup), serta injeksi kering (dry powder injection). Dengan adanya prosedur yang jelas, setiap personel yang terlibat memiliki panduan yang seragam dalam melakukan pemeriksaan parameter proses sehingga konsistensi mutu antar batch dapat dipertahankan.

Ruang Lingkup: Prosedur ini berlaku untuk seluruh departemen di pabrik formulasi, khususnya pada lini produksi yang menangani produk tablet, kapsul, dry syrup, dan injeksi kering untuk berbagai jenis produk yang diproduksi. Cakupan pemeriksaan meliputi aspek kebersihan area, status peralatan, parameter lingkungan, kesesuaian bobot, serta karakteristik fisik produk antara dan produk jadi pada setiap tahapan kritis proses.

3. Tanggung Jawab dan Akuntabilitas Personel

Agar pelaksanaan pengendalian dalam proses berjalan efektif, pembagian tanggung jawab harus didefinisikan secara tegas. Berikut adalah pembagian peran yang umum diterapkan:

• Penyusunan SOP: dilakukan oleh Officer atau Senior Officer yang memahami alur proses produksi secara menyeluruh.
• Pemeriksaan dan peninjauan SOP: menjadi tanggung jawab Executive atau Senior Executive untuk memastikan prosedur tetap relevan dengan kondisi aktual di lapangan.
• Persetujuan SOP: dilakukan oleh Assistance Manager atau pejabat yang ditunjuk, yang memiliki kewenangan untuk mengesahkan kebijakan operasional.
• Otorisasi SOP: menjadi kewenangan Kepala Bagian Quality Assurance (QA) atau perwakilannya, sebagai pemegang kendali mutu tertinggi di tingkat operasional.
• Akuntabilitas: Kepala Bagian QA atau perwakilannya bertanggung jawab penuh atas implementasi dan kepatuhan terhadap SOP ini di seluruh lini produksi.

4. Prosedur Umum Pelaksanaan IPC

Personel dari departemen Quality Assurance (QA) dan Production secara bersama-sama melakukan pemeriksaan berbagai parameter dalam proses pada setiap tahapan pengolahan. Koordinasi antara kedua departemen ini sangat penting agar setiap temuan dapat ditindaklanjuti dengan cepat dan tepat.

Beberapa prinsip umum yang harus diperhatikan dalam pelaksanaan IPC antara lain:

• Seluruh pemeriksaan harus didokumentasikan secara real-time pada saat kegiatan berlangsung, bukan dilakukan belakangan.
• Setiap penyimpangan yang ditemukan harus segera dilaporkan kepada personel produksi yang bertanggung jawab untuk dilakukan perbaikan.
• Jika ditemukan abnormalitas yang berpotensi mempengaruhi mutu produk, operasi harus dihentikan sementara hingga akar masalah dapat diidentifikasi dan dikoreksi.
• Hasil pemeriksaan wajib dicatat dalam Batch Manufacturing Record (BMR) atau Batch Packaging Record (BPR) sebagai bagian dari rekaman batch yang tidak terpisahkan.

5. Pengendalian Dalam Proses di Area Penimbangan (Dispensing)

Area penimbangan merupakan titik awal yang sangat krusial karena kesalahan di tahap ini akan berdampak pada keseluruhan batch. Pemeriksaan yang dilakukan di area ini meliputi:

• Kebersihan area kerja, peralatan, dan personel: housekeeping yang baik wajib dipastikan sebelum kegiatan penimbangan dimulai.
• Status label: area, peralatan, dan wadah harus diperiksa kelengkapan status labelnya, termasuk label identitas produk, status pembersihan, dan kalibrasi.
• Line clearance: verifikasi bahwa tidak ada sisa material dari batch sebelumnya, serta pemisahan material, peralatan, dan proses berjalan dengan benar.
• Kondisi lingkungan: suhu dan kelembaban relatif (RH) area harus diverifikasi sesuai batas yang ditetapkan.
• Kelengkapan APD personel: pastikan personel yang menangani material menggunakan sarung tangan, seragam kerja, dan masker penutup hidung.
• Kesesuaian dengan BMR: operasi penimbangan harus diperiksa kepatuhannya terhadap instruksi pada BMR yang bersangkutan.

Beberapa poin pemeriksaan spesifik yang harus diperhatikan selama penimbangan antara lain verifikasi timbangan beserta status kalibrasinya, kebenaran jumlah dan identitas bahan baku, kondisi fisik bahan serta kelengkapan label penimbangan, identifikasi mesin yang digunakan beserta kelengkapan aksesorinya, kelengkapan dokumentasi yang dilakukan secara bersamaan, serta kebersihan dan ketersediaan alat bantu penimbangan seperti barrel pump dan sendok takar (scoop).

6. Pengendalian Dalam Proses Produk Tablet

Produksi tablet melibatkan serangkaian tahapan yang masing-masing memiliki parameter kritis yang harus dipantau. Berikut uraian pemeriksaan IPC pada setiap tahapan pembuatan tablet:

6.1 Pencampuran Kering (Dry Mixing)

Pada tahap pencampuran kering, bahan aktif dan eksipien diperiksa secara visual untuk memastikan campuran telah merata dan seragam. Setelah pencampuran dianggap homogen, sampel dikirim ke departemen Quality Control (QC) untuk dianalisis keseragaman campurannya (blend uniformity).

6.2 Granulasi

Granulasi merupakan proses pembasahan massa serbuk (wet massing) dengan cairan penggranulasi untuk menghasilkan granul dengan sifat fisik tertentu. Selama proses berlangsung, waktu dan kecepatan pencampuran harus diperiksa sesuai instruksi BMR. Kecepatan dan waktu yang tidak tepat dapat menghasilkan granul dengan distribusi ukuran yang buruk dan mempengaruhi sifat alir massa.

6.3 Milling (Penggilingan)

Granul hasil penggranulasian basah mungkin perlu digiling untuk memecah gumpalan dan meningkatkan efisiensi pengeringan. Pemeriksaan mencakup kecepatan mill, ukuran screen (ayakan), dan integritas screen sesuai ketentuan BMR. Screen yang rusak dapat menyebabkan granul berukuran besar lolos dan menghasilkan tablet yang tidak seragam.

6.4 Pengeringan

Kadar air optimal granul kering harus ditentukan dan dijaga. Kadar air yang terlalu tinggi dapat menyebabkan tablet lengket pada permukaan punch (picking/sticking) serta menurunkan stabilitas kimia akibat hidrolisis. Sebaliknya, granul yang terlalu kering dapat menghasilkan tablet dengan kekerasan dan friabilitas yang buruk. Oleh karena itu, waktu pengeringan dan kadar air setelah pengeringan wajib diperiksa dan dicatat.

6.5 Lubrikasi

Tujuan lubrikasi adalah mengurangi gesekan antara dinding tablet dan rongga die (die cavity) saat tablet dikeluarkan (ejection). Setelah lubrikasi, beberapa parameter yang harus diperiksa meliputi bulk density, distribusi ukuran partikel, dan kadar air. Kadar air harus berada dalam batas yang ditetapkan pada BMR, dan seluruh hasil pengamatan dicatat dalam BMR.

6.6 Kompresi

Tahap kompresi merupakan salah satu tahap paling kritis dalam pembuatan tablet. Pemeriksaan yang dilakukan meliputi:

• Penampilan fisik tablet: diperiksa sesuai spesifikasi BMR, memastikan punch atas dan bawah yang digunakan benar, serta mendeteksi cacat seperti sticking, chipping, cracking, atau tonjolan akibat punch yang rusak.
• Ketebalan dan diameter: lima tablet dari kedua sisi diperiksa setiap dua jam menggunakan jangka sorong (vernier caliper), sesuai batas spesifikasi.
• Kekerasan (hardness): lima tablet dari kedua sisi diuji setiap dua jam menggunakan hardness tester terkalibrasi.
• Friabilitas: diuji setiap dua jam menggunakan 20 tablet atau 6,5 gram tablet (mana yang lebih kecil). Batas IP adalah tidak lebih dari 1%. Untuk tablet dengan bobot satuan ≤ 650 mg, sampel yang diambil sebanyak 20 tablet; untuk bobot satuan > 650 mg, sampel sebanyak 10 tablet. Bobot awal 20 tablet dan bobot setelah uji friabilitas dicatat dalam BMR.
• Waktu hancur (disintegration): enam tablet dengan atau tanpa disk diuji setiap dua jam. Batas yang umum: tablet tidak bersalut NMT 15 menit dalam air dengan disk pada suhu 37°C ± 2°C; tablet bersalut film NMT 30 menit; tablet salut selain film NMT 60 menit; tablet salut enterik utuh selama 1 jam dalam HCl 0,1 N dan hancur dalam 2 jam dalam dapar fosfat pH 6,8; tablet dispersibel/larut dalam 3 menit dalam air pada suhu 15–25°C; tablet effervescent 5 menit dalam 200 ml air pada suhu 15–25°C.
• Bobot rata-rata 20 tablet: diperiksa setiap 30 menit dengan toleransi ±1% dari bobot standar.
• Variasi bobot individu: 20 tablet dari kedua sisi diperiksa setiap 2 jam, jumlah tablet disesuaikan dengan jumlah punch (misalnya untuk mesin 27 stasiun, tablet yang diperiksa sebanyak 30 tablet). Batas variasi bobot mengikuti ketentuan IP/USP: untuk bobot rata-rata 80 mg atau kurang toleransi 10%; lebih dari 80 mg hingga kurang dari 250 mg toleransi 7,5%; 250 mg atau lebih toleransi 5%.

Apabila ditemukan abnormalitas, operasi harus segera dihentikan dan petugas produksi yang berwenang harus diberitahu untuk melakukan perbaikan.

6.7 Penyalutan (Coating)

Pada akhir proses penyalutan, persen kenaikan bobot tablet (% weight gain) dan keseragaman warna harus diperiksa. Selain itu, dilakukan pula pemeriksaan bobot rata-rata 20 tablet (batas ±1%), variasi bobot individu, ketebalan, kekerasan, dan waktu hancur (kecuali untuk tablet salut gula). Seluruh hasil dicatat dalam BMR.

6.8 Pengemasan (Packing)

Petugas QA memeriksa status label area dan peralatan, serta berbagai parameter selama pengemasan berlangsung:

• Tepi potongan fisik pembentuk (forming) harus baik — diperiksa setiap 1 jam.
• Embossing harus terlihat dan terbaca — diperiksa setiap 1 jam.
• Bahan kemas cetak dan non-cetak diverifikasi sesuai packing order serta jumlahnya (mengacu pada BPR).
• Detail coding (nomor batch, tanggal produksi, tanggal kedaluwarsa) diperiksa sesuai BPR.
• Detail coding pada strip, blister, label, dan unit carton, serta goresan dan noda pada strip — diperiksa setiap 1 jam.
• Tablet pecah, terpotong (capped), atau patah — diperiksa setiap 1 jam.
• Uji kebocoran (leak test) — dilakukan setiap 2 jam.
• Nomor batch serta tanggal produksi dan kedaluwarsa yang diemboss pada aluminium foil — diperiksa sekali pada awal pengemasan.

7. Pengendalian Dalam Proses Produk Kapsul

7.1 Pencampuran (Blending)

Sebelum pencampuran dimulai, pastikan mesin, peralatan, dan wadah/bin telah memiliki status label produk dari batch yang sedang berjalan sesuai BMR. Seluruh entri dalam BMR harus telah dilengkapi hingga tahap sebelumnya. Suhu dan kelembaban ruang blending harus berada dalam batas yang ditetapkan dan dicatat dalam BMR. Integritas ayakan (sieve) yang digunakan untuk sifting juga diperiksa secara visual secara acak.

7.2 Pengisian (Filling)

Serbuk campuran (blend powder) harus telah dianalisis dan dilepas (released) oleh QC sebelum kegiatan pengisian dimulai. Wadah yang digunakan untuk pengisian harus memiliki status label produk dan dipasang pada gravity feed receptor mesin dengan benar agar tidak terjadi tumpahan serbuk. Parameter lingkungan ruang filling (suhu, RH) dicatat dalam BMR.

Parameter IPC yang diperiksa selama pengisian meliputi:

• Penampilan, ukuran, dan warna kapsul: sesuai spesifikasi BMR, diperiksa sekali di awal dan selanjutnya setiap 2 jam.
• Bobot kapsul kosong: 20 kapsul kosong ditimbang sekali pada awal proses.
• Panjang penguncian (locking length): 10 kapsul terisi diperiksa setiap 2 jam dengan batas ±0,5 mm dari nilai standar.
• Variasi bobot individu: 20 kapsul terisi diperiksa setiap 2 jam. Sesuai IP/BP, batas untuk bobot kurang dari 300 mg adalah 10%, sedangkan 300 mg atau lebih adalah 7,5%.
• Bobot 20 kapsul terisi: diperiksa setiap 30 menit dengan batas ±1% dari nilai standar.
• Waktu hancur: 6 kapsul dengan atau tanpa disk diperiksa setiap 2 jam.

Bila ditemukan abnormalitas, operasi dihentikan, supervisor produksi diberitahu untuk perbaikan, kemudian parameter diperiksa ulang dan hasilnya dicatat dalam BMR.

8. Pengendalian Dalam Proses Produk Dry Syrup

Untuk produk dry syrup (sediaan kering yang direkonstitusi menjadi suspensi atau larutan), pemeriksaan IPC dilakukan pada beberapa titik kritis:

• Kebersihan peralatan yang digunakan selama granulasi diperiksa.
• Selama pengeringan dan pengayakan gula, catatan pengeringan (drying record) diisi sejak awal proses.
• Ukuran mesh dan integritas mesh diperiksa sebelum dan sesudah pengayakan.
• Kecepatan blender diperiksa sesuai BMR, dan analisis sampel bulk dilakukan sesuai BMR.
• Bobot granul diperiksa sesuai BMR, serta verifikasi material input dilakukan.
• Tekanan udara (air pressure) diperiksa pada awal proses dan setiap 2 jam.
• Kecepatan mesin filling dan sealing beserta kondisi lingkungan diperiksa pada awal, setiap 1 jam, dan akhir proses.
• Frekuensi pengelasan induksi (induction sealing) diperiksa setiap 2 jam, serta pada awal dan akhir proses.
• Bobot isi botol diperiksa setiap 30 menit, dan inspeksi visual botol terisi dan tersegel dilakukan.
• Uji tantangan sensor (sensor challenge test) untuk labeling dan coding carton dilakukan pada awal, akhir, dan setiap 2 jam.

9. Pengendalian Dalam Proses Produk Injeksi Kering (Dry Powder Injection)

Produk injeksi kering memerlukan pengendalian yang lebih ketat mengingat produk ini diberikan secara parenteral sehingga harus steril dan bebas partikel. Pemeriksaan IPC yang dilakukan meliputi:

• Ukuran dan warna vial: diperiksa sesuai BMR sekali pada awal proses.
• Decartoning vial dan pembersihan peralatan: diperiksa pada awal proses.
• Pemeriksaan kejernihan vial hasil pencucian: dilakukan secara acak pada awal dan setiap interval 2 jam.
• Parameter pencucian vial: tekanan air murni (PW/WFI) dan udara bertekanan diperiksa setiap 2 jam.
• Sterilisasi dan depirogenasi: dipantau setiap 1 jam.
• Pemantauan lingkungan: RH, suhu, dan beda tekanan (differential pressure) dilakukan setiap 2 jam.
• Variasi bobot saat pengisian: diperiksa pada awal pengisian dan selanjutnya setiap selang satu jam (alternate hour).
• Suhu dan RH: dipantau setiap selang satu jam.
• Uji kebocoran vakum: vial dari seluruh sealing head (8 vial dari setiap head) diuji pada awal proses dan selanjutnya setiap 2 jam.

10. Kesimpulan dan Referensi

Pengendalian dalam proses merupakan tulang punggung sistem mutu di industri farmasi. Melalui pemeriksaan parameter yang sistematis pada setiap tahapan — mulai dari penimbangan, granulasi, kompresi, pengisian kapsul, hingga pengemasan — perusahaan dapat mendeteksi penyimpangan secara dini, mencegah kegagalan batch, dan memastikan produk yang dihasilkan senantiasa memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Dokumentasi yang akurat dan tepat waktu dalam BMR/BPR menjadi bukti kepatuhan yang tidak tergantikan saat dilakukan audit internal maupun inspeksi oleh otoritas regulasi.

Keberhasilan implementasi IPC sangat bergantung pada kompetensi personel, keandalan peralatan, serta komitmen seluruh lapisan organisasi terhadap mutu. Dengan menjalankan prosedur ini secara konsisten, perusahaan tidak hanya memenuhi persyaratan regulasi, tetapi juga membangun kepercayaan konsumen terhadap kualitas produk yang dihasilkan.

Referensi: Prosedur ini disusun dengan mengacu pada praktik industri farmasi yang berlaku, ketentuan SOP for SOP, United States Pharmacopoeia (USP 40), dan Indian Pharmacopoeia (IP 2018) sebagai acuan batas-batas parameter pengujian.