SOP Penyusunan, Persetujuan, dan Pengendalian Arahan Teknis (Technical Directions) untuk Pembuatan Obat Bulk: Panduan Lengkap

Daftar Isi

1. Pendahuluan
2. Tujuan
3. Ruang Lingkup
4. Tanggung Jawab
5. Singkatan dan Definisi
6. Prosedur Penyusunan Arahan Teknis
7. Informasi yang Harus Tercantum pada Halaman Arahan Teknis
8. Lembar Penimbangan (Weighment Sheet)
9. Instruksi Manufaktur (Manufacturing Instructions)
10. Pesanan Pengemasan (Packaging Order)
11. Instruksi Pengemasan (Packaging Instructions)
12. Pengendalian, Persetujuan, dan Peninjauan Arahan Teknis

1. Pendahuluan

Arahan Teknis atau yang lebih dikenal dengan istilah Technical Directions (TDs) merupakan salah satu dokumen inti dalam sistem dokumentasi industri farmasi, khususnya pada proses pembuatan obat bulk atau bahan obat aktif (Active Pharmaceutical Ingredient/API). Dokumen ini memuat serangkaian instruksi yang telah disetujui dan bersifat mengikat mengenai tata cara pembuatan produk, mulai dari penimbangan bahan baku, penggunaan bahan pengemas, pelaksanaan proses manufaktur, hingga kegiatan pengemasan dan pendistribusian produk jadi. Keberadaan arahan teknis menjadi sangat penting karena menjadi dasar utama penyusunan Catatan Induk Pembuatan Batch (Batch Manufacturing Record/BMR) dan menjamin bahwa setiap batch produk yang diproduksi senantiasa konsisten dari sisi mutu, keamanan, dan kemanjuran.

Dalam praktik manufaktur farmasi yang baik atau CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik), setiap perusahaan wajib memiliki prosedur tertulis yang mengatur penyusunan, persetujuan, dan pengendalian dokumen instruksi kerja pembuatan. Hal ini sejalan dengan prinsip bahwa mutu produk tidak dapat diuji hanya pada produk akhir, melainkan harus dibangun melalui pengendalian yang ketat pada setiap tahapan proses. Dengan adanya arahan teknis yang tersusun rapi, lengkap, dan mudah dipahami, maka risiko kesalahan operasional, deviasi, serta penyimpangan mutu dapat ditekan seminimal mungkin.

2. Tujuan

Tujuan utama dari prosedur ini adalah untuk menetapkan tata cara yang baku dalam penyusunan, persetujuan, dan pengendalian arahan teknis pembuatan obat bulk yang diproduksi di lokasi manufaktur kontrak (contract manufacturing). Dengan diterapkannya prosedur ini, diharapkan seluruh arahan teknis yang diterbitkan memiliki format yang seragam, isi yang akurat, serta selalu terkini sesuai dengan perkembangan proses dan regulasi yang berlaku. Selain itu, prosedur ini juga dimaksudkan untuk memastikan bahwa hanya personel yang berwenang yang dapat menyusun, memeriksa, menyetujui, dan mengendalikan dokumen arahan teknis, sehingga integritas dan validitas dokumen tetap terjaga.

Prosedur ini juga bertujuan menjamin bahwa setiap perubahan yang terjadi pada proses pembuatan, baik yang bersifat minor maupun mayor, dapat terdokumentasi dengan baik melalui mekanisme revisi yang terkendali. Dengan demikian, jejak audit (audit trail) terhadap evolusi proses pembuatan produk dapat ditelusuri secara jelas, yang pada akhirnya mendukung kepatuhan perusahaan terhadap persyaratan CPOB dan regulasi internasional lainnya.

3. Ruang Lingkup

Prosedur Operasional Standar (SOP) ini berlaku untuk penyusunan dan penerapan arahan teknis bagi seluruh produk API yang diproduksi di semua pabrik milik perusahaan, termasuk pabrik yang beroperasi melalui skema kontrak manufaktur di berbagai lokasi. Ruang lingkup ini mencakup arahan teknis untuk proses pembuatan (manufacturing procedure) maupun arahan teknis untuk proses pengemasan (packaging procedure).

Ketentuan yang diuraikan dalam prosedur ini berlaku untuk semua tahapan yang terkait dengan siklus hidup dokumen arahan teknis, mulai dari perancangan awal, penyusunan draf, pemeriksaan, persetujuan, penerbitan, distribusi salinan terkendali, penggunaan di lantai produksi, penyimpanan, hingga proses peninjauan berkala dan pemusnahan dokumen yang tidak lagi berlaku. Seluruh departemen yang terlibat dalam rantai pembuatan produk, baik itu departemen Research and Development (R&D), Pengembangan Proses (Process Development), Pengembangan Pengemasan (Packaging Development), Produksi, maupun Quality Assurance (QA), wajib mematuhi ketentuan yang tercantum dalam prosedur ini.

4. Tanggung Jawab

Pembagian tanggung jawab dalam penyusunan dan pengendalian arahan teknis harus ditetapkan secara jelas agar tidak terjadi tumpang tindih wewenang maupun kekosongan tanggung jawab. Berikut adalah rincian tanggung jawab masing-masing pihak:

• Para Ilmuwan (Scientist) di bagian Pengembangan Proses (Process Development) bertanggung jawab untuk menyusun dan memeriksa arahan teknis yang berkaitan dengan prosedur pembuatan (manufacturing procedure).
• Ilmuwan di bagian Pengembangan Pengemasan (Packaging Development) bertanggung jawab untuk menyusun arahan teknis yang berkaitan dengan prosedur pengemasan (packaging procedure), sedangkan Kepala (Incharge) Pengembangan Pengemasan bertanggung jawab untuk memeriksa dokumen tersebut.
• Arahan teknis harus disetujui oleh kepala departemen masing-masing atau pejabat yang ditunjuk (designee) dari departemen R&D, Produksi, dan Quality Assurance.
• Departemen Quality Assurance bertanggung jawab untuk melakukan evaluasi akhir terhadap draf arahan teknis dari sisi kesesuaian dengan standar CPOB, memberikan tanggal efektif, serta mengendalikan penerbitan dan distribusi salinan terkendali.
• Personel Produksi dan Quality Assurance yang kompeten bertanggung jawab untuk melakukan pencatatan pada saat pelaksanaan proses pembuatan produk sesuai dengan ketentuan yang tertuang dalam arahan teknis.

5. Singkatan dan Definisi

Untuk menghindari perbedaan penafsiran, berikut dijelaskan beberapa singkatan dan definisi yang digunakan dalam prosedur ini:

• TDs (Technical Directions): Arahan Teknis, yaitu dokumen yang memuat serangkaian instruksi lengkap yang telah disetujui mengenai pembuatan produk, dimulai dari penimbangan bahan baku, bahan pengemas, operasi manufaktur dan pengemasan, termasuk pemeriksaan dalam proses (in-process checks) hingga pengiriman akhir untuk distribusi, guna memperoleh produk jadi dengan mutu yang sesuai. Dokumen ini terdiri dari dua bagian terpisah, yaitu Arahan Teknis yang merinci prosedur pembuatan dan Arahan Teknis yang merinci prosedur pengemasan. Arahan teknis selalu menjadi bagian dari BMR dan disusun dengan menyediakan kolom-kolom pencatatan yang akan diisi selama proses pembuatan produk oleh personel Produksi dan Quality yang kompeten.
• BMR (Batch Manufacturing Record): Catatan Induk Pembuatan Batch, yaitu salinan terkendali dari arahan teknis beserta formulir atau catatan lain yang diperlukan, baik yang masih kosong maupun yang telah diisi, yang mengungkapkan seluruh informasi mengenai satu batch produk. Untuk memahami lebih dalam tentang cara memeriksa dokumen ini, Anda dapat membaca panduan review Batch Manufacturing Record (BMR) yang benar.
• Master Formula Number: Nomor formula master, yaitu nomor unik yang diberikan oleh ilmuwan yang berwenang dalam bentuk format tertentu yang mengindikasikan produk, nomor revisi, dan notasi ukuran batch.
• Packaging Formula Number: Nomor formula pengemasan, yaitu nomor unik yang diberikan oleh Ilmuwan Pengembangan Pengemasan kepada arahan teknis pengemasan dengan format yang mencakup singkatan produk, kode pasar, dan nomor seri yang menunjukkan ukuran kemasan serta nomor revisi.
• AR No. (Analytical Report Number): Nomor laporan analisis dari batch bahan baku yang bersangkutan.
• IH (In-house Specification): Spesifikasi internal perusahaan yang digunakan apabila bahan baku tidak tercantum dalam farmakope resmi seperti IP, BP, USP, USNF, atau Ph.Eur.

6. Prosedur Penyusunan Arahan Teknis

Prosedur manufaktur maupun prosedur pengemasan yang tertuang dalam arahan teknis harus ditulis dengan bahasa yang jelas, mudah dipahami, dan tidak menimbulkan ambiguitas. Setiap langkah kerja harus diuraikan secara rinci sehingga operator yang melaksanakan tugas dapat mengikuti instruksi tanpa keraguan. Penggunaan istilah yang baku dan konsisten sangat dianjurkan untuk menghindari salah tafsir di antara para pengguna dokumen.

Dari sisi format, arahan teknis wajib dibuat dengan menggunakan komputer dan diketik dengan jenis huruf Times New Roman berukuran 12 point, khususnya untuk teks naratif. Dokumen dicetak hanya pada satu sisi kertas putih standar ukuran A-4 dengan orientasi landscape (mendatar) dan menggunakan tinta hitam dengan kualitas cetak yang baik. Standarisasi format ini bertujuan untuk memudahkan pembacaan, penyimpanan, pengarsipan, serta reproduksi dokumen dalam bentuk salinan terkendali.

Arahan teknis yang merinci prosedur pembuatan (manufacturing procedure) harus terdiri atas komponen-komponen berikut: Halaman Sampul – Instruksi Manufaktur, Lembar Penimbangan (Weighment Sheet), dan Instruksi Manufaktur (Manufacturing Instructions). Sementara itu, arahan teknis yang merinci prosedur pengemasan (packaging procedure) terdiri atas: Halaman Sampul – Instruksi Pengemasan, Pesanan Pengemasan (Packaging Order), dan Instruksi Pengemasan (Packaging Instructions). Masing-masing komponen tersebut memiliki fungsi dan muatan informasi yang saling melengkapi dalam memastikan terlaksananya proses pembuatan dan pengemasan yang benar.

Selama proses penyusunan arahan teknis, prosedur pembuatan harus ditulis sedemikian rupa sehingga mampu mengakomodasi informasi paralel yang dibutuhkan atau yang dihasilkan selama pelaksanaan arahan teknis tersebut. Prosedur pembuatan harus diuraikan langkah demi langkah dengan merujuk pada berbagai SOP atau dokumen referensi lain yang tersedia. Selain itu, kisaran rendemen teoretis dalam persentase untuk setiap tahap proses yang relevan juga harus dicantumkan. Untuk produk baru, perkiraan rendemen didasarkan pada pengetahuan terhadap produk sejenis; namun setelah lima batch komersial selesai diproduksi atau setelah kampanye komersial pertama selesai, data rendemen harus ditinjau ulang dan apabila diperlukan, dilakukan revisi terhadap arahan teknis.

Demikian pula, prosedur pengemasan harus ditulis secara terperinci dengan merujuk pada berbagai SOP atau dokumen referensi lain yang mencakup langkah-langkah seperti pengemasan primer, pengemasan sekunder, pengemasan tersier, rekonsiliasi bahan pengemas dan produk jadi, termasuk transfer produk jadi ke gudang Karantina Produk Jadi serta perhitungan rendemen akhir. Dengan demikian, seluruh aspek proses mulai dari hulu hingga hilir tercakup dalam arahan teknis.

7. Informasi yang Harus Tercantum pada Halaman Arahan Teknis

Setiap halaman arahan teknis, baik itu Halaman Sampul – Instruksi Manufaktur, Lembar Penimbangan, Instruksi Manufaktur, Halaman Sampul – Instruksi Pengemasan, Pesanan Pengemasan, maupun Instruksi Pengemasan, wajib memuat informasi-informasi berikut ini:

• Nama Produk (Product Name): Nama merek produk yang akan diproduksi harus dicantumkan dengan jelas pada setiap halaman.
• Nomor Formula Master (Master Formula No.): Nomor unik yang diberikan oleh ilmuwan yang berwenang dengan format ‘Singkatan Produk – Nomor Revisi – Notasi Ukuran Batch’. Sebagai contoh, untuk Lokasi 1 dengan ukuran batch 4.000 kg, nomor formula master ditulis sebagai 1XXX-010-01A. Untuk Lokasi 2 dengan ukuran batch yang sama, nomor formula master ditulis sebagai 2XXX-010-01A. Sementara itu, untuk Lokasi 1 dengan ukuran batch 10.000 kg, nomor formula master ditulis sebagai 1XXX-010-01B, dan untuk Lokasi 2 dengan ukuran batch 10.000 kg ditulis sebagai 2XXX-010-01B, dan seterusnya.
• Menggantikan (Supersedes): Ilmuwan yang berwenang wajib mencantumkan nomor formula master atau nomor formula pengemasan yang digantikan pada kolom ini apabila arahan teknis yang disusun merupakan hasil revisi dari versi sebelumnya.
• Tanggal Efektif (Effective Date): Tanggal efektif adalah tanggal dimulainya penerapan arahan teknis. Tanggal efektif dalam format Hari-Bulan-Tahun (DD-MM-YY) diberikan oleh Quality Assurance secara manual (tulisan tangan) setelah arahan teknis disetujui.
• Ukuran Batch (Batch Size): Ukuran batch produk harus dicantumkan, misalnya untuk ukuran batch 400 kg bahan awal, ukuran batch ditulis sebagai 400 kg sesuai ketentuan yang berlaku.
• Nomor Batch (Batch No.): Pada saat penerbitan BMR, yaitu salinan fotokopi terkendali dari arahan teknis yang masih kosong beserta formulir atau lampiran terkait untuk keperluan pencatatan, Quality Assurance wajib mencantumkan nomor batch produk secara manual pada kolom yang tersedia.
• Tanggal Mulai dan Tanggal Selesai Batch: Departemen Produksi bertanggung jawab mengisi tanggal dimulainya dan tanggal selesainya proses pembuatan batch.
• Nomor Formula Pengemasan (Pkg. Formula No.): Nomor unik yang diberikan oleh Ilmuwan Pengembangan Pengemasan kepada arahan teknis pengemasan dengan format ‘Singkatan Produk (Kode Pasar) – Nomor Seri’ yang menunjukkan ukuran kemasan atau notasi ukuran batch beserta nomor revisinya.
• Tanggal Pembuatan (Manufacturing Date): Tanggal pembuatan obat bulk adalah tanggal berakhirnya proses yang menghasilkan bahan aktif jadi. Tanggal ini diisi oleh personel Departemen Produksi setelah seluruh tahapan proses selesai dilaksanakan.
• Tanggal Kedaluwarsa (Expiry Date): Tanggal kedaluwarsa adalah tanggal di mana produk diharapkan masih berada dalam batas spesifikasi yang disetujui. Tanggal ini diisi oleh personel Departemen Produksi.
• Nomor Halaman (Page No.): Nomor halaman dicantumkan dalam format berurutan, misalnya halaman pertama dari tujuh halaman instruksi manufaktur ditulis sebagai 01 of 07, dan halaman kedua dari tiga halaman lembar penimbangan ditulis sebagai 02 of 03. Untuk arahan teknis manufaktur, lembar penimbangan dan instruksi manufaktur diberi nomor halaman secara terpisah; demikian pula untuk arahan teknis pengemasan, pesanan pengemasan dan instruksi pengemasan diberi nomor halaman secara terpisah.

Seluruh pengisian yang dilakukan secara manual oleh personel yang berwenang wajib menggunakan tinta hitam. Semua entri, kecuali Nomor Batch, Tanggal Efektif, tanda tangan beserta nama dan tanggal dari personel yang bertanggung jawab untuk penyusunan, pemeriksaan, dan persetujuan, serta Nomor Formula Master pada Pesanan Pengemasan dan Instruksi Pengemasan, harus diisi oleh ilmuwan yang bertanggung jawab atas penyusunan arahan teknis dan karenanya dicetak langsung pada dokumen.

Tidak ada kolom atau baris dalam arahan teknis yang boleh dibiarkan kosong. Seluruh kolom harus diisi dengan tepat oleh personel produksi selama pencatatan sesuai dengan prosedur atau instruksi yang ditetapkan. Apabila suatu kolom memang tidak relevan atau tidak ada pencatatan yang dapat dilakukan, maka dituliskan ‘NA’ atau ‘Not Applicable’ pada kolom yang bersangkutan dan dibubuhi tanda tangan.

8. Lembar Penimbangan (Weighment Sheet)

Lembar penimbangan merupakan bagian dari arahan teknis yang memuat seluruh informasi yang berkaitan dengan penimbangan atau penyerahan (dispensing) bahan baku. Lembar ini sangat krusial karena menjadi jembatan antara gudang penyimpanan bahan baku dengan area produksi, sekaligus menjadi dasar akuntabilitas jumlah bahan yang digunakan dalam satu batch. Kolom-kolom berikut wajib dicetak oleh ilmuwan yang bertanggung jawab atas penyusunan arahan teknis:

• S.No (Nomor Seri): Setiap bahan baku atau ingredien diberi nomor urut untuk memudahkan identifikasi.
• Bahan Baku (Raw Material): Seluruh ingredien yang akan ditimbang untuk digunakan dalam pembuatan produk harus dicantumkan. Bahan baku atau ingredien ditulis sedemikian rupa sehingga urutannya mengikuti urutan penambahan bahan sesuai dengan jumlahnya dalam proses pembuatan. Nama setiap ingredien harus diakhiri dengan referensi spesifikasinya, misalnya IP, BP, USP, USNF, Ph.Eur, atau IH (spesifikasi internal). Sebagai contoh, untuk Laktosa dengan spesifikasi IP, ditulis ‘Lactose IP’. Lembar penimbangan juga harus disiapkan sedemikian rupa sehingga mampu mengakomodasi beberapa kali penimbangan untuk satu ingredien, baik karena perbedaan jumlah maupun karena ketersediaan bahan di gudang yang berasal dari nomor batch atau nomor AR yang berbeda.
• Kode Item (Item Code): Kode item yang telah ditetapkan untuk bahan baku atau ingredien harus dicantumkan.
• Satuan Pengukuran (Unit of Measurement): Satuan yang digunakan untuk mengukur jumlah bahan yang akan ditimbang, misalnya kg, g, L, dan sebagainya.
• Jumlah per Batch (Qty per Batch): Jumlah bahan yang dibutuhkan untuk ukuran batch yang bersangkutan. Apabila jumlah total batch akan ditimbang dalam beberapa lot, maka hal ini harus dicantumkan dalam lembar penimbangan, misalnya apabila 40,0 kg bahan akan ditimbang dalam 4 lot, maka pada kolom ‘Qty./batch’ ditulis 4 x 10,0 kg.

Kolom-kolom berikut wajib diisi pada saat pelaksanaan penimbangan bahan baku oleh personel Departemen Produksi dan Gudang yang berwenang:

• Jumlah yang Ditimbang (Quantity Dispensed): Jumlah yang ditimbang dicantumkan dalam notasi berat tare (berat wadah), berat bersih (net weight), dan berat kotor (gross weight).
• Nomor AR (AR No.): Nomor laporan analisis dari batch bahan baku yang ditimbang harus dicantumkan.
• Ditimbang oleh dan Diperiksa oleh: Personel yang bertanggung jawab atas penimbangan bahan wajib menandatangani beserta tanggal pada kolom ‘Dispensed by’, dan personel yang bertanggung jawab atas pemeriksaan bahan yang telah ditimbang wajib menandatangani beserta tanggal pada kolom ‘Checked by’.

Apabila suatu batch diproses dalam beberapa lot yang berbeda, maka penyediaan lembar penimbangan terpisah untuk setiap lot dapat dilakukan pada saat penyusunan arahan teknis. Penimbangan bahan baku harus dilaksanakan sesuai dengan SOP yang berlaku di departemen Gudang. Penomoran halaman pada lembar penimbangan harus berkesinambungan dengan penomoran halaman pada dokumen arahan teknis lainnya.

9. Instruksi Manufaktur (Manufacturing Instructions)

Instruksi manufaktur merupakan bagian inti dari arahan teknis yang menjelaskan secara rinci bagaimana proses pembuatan produk harus dilaksanakan. Bagian ini mencakup beberapa kepala bahasan utama, yaitu:

• Riwayat (History): Untuk arahan teknis baru, ditulis ‘Baru’ (New). Apabila arahan teknis merupakan hasil revisi, maka alasan revisi dari versi yang digantikan harus dijelaskan secara singkat oleh ilmuwan yang berwenang.
• Tindakan Pencegahan (Precautions): Penanganan bahan baku yang tepat serta berbagai tindakan pencegahan lain yang berkaitan dengan proses harus dicantumkan. Apabila diperlukan, tindakan pencegahan per tahap (stage wise precautions) juga dapat diberikan untuk memberikan panduan yang lebih spesifik kepada operator.

Pada saat menyusun arahan teknis, prosedur pembuatan harus ditulis dengan mempertimbangkan kepentingan untuk menggabungkan informasi paralel yang dibutuhkan atau yang dihasilkan selama pelaksanaan arahan teknis. Prosedur pembuatan harus diuraikan secara bertahap dengan memberikan referensi terhadap berbagai SOP atau dokumen referensi lain apabila tersedia. Rentang rendemen teoretis dalam persentase untuk setiap tahap proses yang relevan juga harus dicantumkan. Untuk produk baru, perkiraan rendemen didasarkan pada pengetahuan terhadap produk sejenis, namun setelah lima batch komersial selesai atau kampanye komersial pertama selesai, data tersebut harus ditinjau ulang dan apabila diperlukan dilakukan revisi yang diperlukan.

10. Pesanan Pengemasan (Packaging Order)

Pesanan pengemasan diperuntukkan bagi bahan-bahan pengemas. Dokumen ini memuat seluruh informasi penyerahan (dispensing) yang relevan sesuai dengan format yang telah ditetapkan untuk bahan pengemas. Informasi yang tercantum dalam pesanan pengemasan meliputi identitas bahan pengemas, kode item, jumlah yang dibutuhkan untuk satu batch, satuan pengukuran, serta kolom pencatatan untuk jumlah yang diserahkan, nomor AR, serta tanda tangan personel yang menyerahkan dan memeriksa.

Pada saat penerbitan BMR, yaitu salinan terkendali arahan teknis yang masih kosong untuk keperluan pengemasan, Quality Assurance harus mengisi Nomor Formula Master pada kolom ‘Master Formula No.’ beserta pengisian Nomor Batch pada Pesanan Pengemasan dan Instruksi Pengemasan. Hal ini dimaksudkan agar setiap batch yang dikemas dapat ditelusuri dengan jelas keterkaitannya dengan formula master dan arahan teknis yang berlaku.

11. Instruksi Pengemasan (Packaging Instructions)

Instruksi pengemasan mencakup beberapa kepala bahasan utama sebagai berikut:

• Riwayat (History): Untuk arahan teknis baru ditulis ‘Baru’ (New), sedangkan untuk hasil revisi, alasan revisi dicantumkan oleh ilmuwan yang berwenang.
• Tindakan Pencegahan (Precautions): Tindakan pencegahan yang berkaitan dengan operasi pengemasan harus dicantumkan. Tindakan pencegahan per tahap juga dapat dicantumkan dalam arahan teknis pada kepala bahasan ini.
• Pemeriksaan Jumlah (Checking of Quantities): Bahan pengemas yang diserahkan sesuai dengan Pesanan Pengemasan harus diperiksa terhadap kolom ini oleh personel Produksi.
• Instruksi Overprinting: Instruksi overprinting, apabila diperlukan pada bahan pengemas yang bersangkutan, harus dibahas dan dijelaskan pada kepala bahasan ini.

Pada saat penyusunan arahan teknis, prosedur pengemasan harus ditulis dengan mempertimbangkan kepentingan untuk menggabungkan informasi paralel yang dibutuhkan atau dihasilkan selama pelaksanaan arahan teknis dalam format yang telah ditentukan. Prosedur pengemasan harus diuraikan secara bertahap dengan memberikan referensi terhadap berbagai SOP atau dokumen referensi lain yang mencakup berbagai langkah seperti pengemasan primer, pengemasan sekunder, pengemasan tersier, rekonsiliasi bahan pengemas dan produk jadi, termasuk transfer produk jadi ke gudang Karantina Produk Jadi, serta perhitungan rendemen akhir.

12. Pengendalian, Persetujuan, dan Peninjauan Arahan Teknis

Setelah arahan teknis selesai disusun, salinan draf dari dokumen tersebut harus diteruskan kepada Quality Assurance untuk dievaluasi dan ditinjau lebih lanjut dari sisi kesesuaiannya dengan standar CPOB (Current Good Manufacturing Practices) sebelum dokumen difinalisasi. Draf yang telah digantikan wajib dimusnahkan setelah arahan teknis difinalisasi untuk mencegah penggunaan dokumen yang tidak sah.

Setelah arahan teknis disetujui, Kepala Quality Assurance atau pejabat yang ditunjuk wajib mengisi tanggal efektif pada kolom ‘Effective Date’ dalam format DD-MM-YY. Selanjutnya, SOP tentang ‘Dokumen dan Pengendalian Data’ (Document and Data Control) harus dirujuk untuk pengaturan pembuatan salinan master dan salinan terkendali, distribusi dan penarikan kembali salinan terkendali, serta peninjauan dan atau revisi arahan teknis. Praktik ini sejalan dengan prinsip sistem manajemen dokumen di departemen Quality Assurance yang mengatur penyimpanan, pengendalian, dan penerbitan dokumen secara terkendali.

Seluruh arahan teknis wajib ditinjau ulang setiap dua tahun sekali (biennial review). Quality Assurance harus mengidentifikasi arahan teknis yang mendekati akhir periode dua tahun sejak tanggal efektif, minimal dua bulan sebelum batas waktu tersebut. Quality Assurance kemudian memulai proses peninjauan sesuai dengan SOP ‘Dokumen dan Pengendalian Data’. Peninjauan berkala ini dimaksudkan untuk memastikan bahwa seluruh arahan teknis yang berlaku masih relevan dengan praktik operasional terkini, regulasi yang berlaku, serta hasil-hasil pembelajaran dari pengalaman produksi, sehingga mutu produk senantiasa terjaga secara konsisten.

Dengan diterapkannya prosedur penyusunan, persetujuan, dan pengendalian arahan teknis secara disiplin, perusahaan dapat memastikan bahwa seluruh proses pembuatan obat bulk, baik yang dilakukan di pabrik sendiri maupun di lokasi kontrak manufaktur, senantiasa berjalan sesuai dengan instruksi yang telah disetujui. Hal ini pada akhirnya akan mendukung tercapainya produk bermutu tinggi yang aman, berkhasiat, dan konsisten untuk kepentingan pasien serta memperkuat kepatuhan perusahaan terhadap persyaratan CPOB dan regulasi farmasi internasional.