Panduan Lengkap Penyusunan Quality Manual Farmasi: Sistem Mutu, Validasi, dan Kepatuhan CPOB

Daftar Isi

1. Pengantar dan Profil Perusahaan
2. Sistem Mutu Farmasi
3. Kebijakan Mutu
4. Tanggung Jawab Manajemen Senior
5. Struktur Organisasi dan Pembagian Tanggung Jawab
6. Manajemen Sistem Mutu
7. Dokumentasi Sistem Mutu
8. Pengelolaan Risiko Mutu
9. Perencanaan Mutu
10. Manajemen Sumber Daya
11. Komunikasi Internal
12. Pengelolaan Kegiatan Outsourcing dan Bahan Pembelian
13. Kontrol Sistem
14. Pengendalian Perubahan
15. Pengendalian Penyimpangan
16. Keluhan Pasar
17. Penarikan Produk
18. Sistem Tindakan Korektif dan Pencegahan (CAPA)
19. Inspeksi Diri
20. Hasil di Luar Spesifikasi (OOS)
21. Tinjauan Kualitas Produk Tahunan (APQR)
22. Pengujian Stabilitas
23. Kualifikasi
24. Persetujuan Vendor
25. Kualifikasi Peralatan
26. Kualifikasi Personel
27. Pemeriksaan Kesehatan
28. Higiena Personel
29. Sanitasi dan Pembersihan
30. Validasi
31. Validasi Proses
32. Validasi Metode Analitik
33. Sistem Air, WFI, dan Uap Murni
34. Sistem Udara Bertekanan
35. Pelatihan
36. Glosarium

1. Pengantar dan Profil Perusahaan

Panduan Lengkap Penyusunan Quality Manual Farmasi membahas dokumen fundamental yang menjadi acuan utama seluruh sistem manajemen mutu di industri farmasi. Quality Manual atau Buku Mutu merupakan dokumen komprehensif yang merangkum filosofi, komitmen, dan pendekatan organisasi dalam menerapkan sistem mutu yang efektif, sesuai dengan prinsip-prinsip Good Manufacturing Practice (GMP) dan regulasi farmasi internasional.

Quality Manual menggambarkan satu model menyeluruh untuk sistem mutu farmasi yang efektif, yang berbasis pada konsep mutu, mencakup regulasi Good Manufacturing Practice (GMP) yang berlaku, serta berfungsi sebagai peta jalan validasi. Dokumen ini menetapkan arah, membenarkan strategi, menguraikan kriteria pengujian awal dan penerimaan, serta mendokumentasikan program-program yang diperlukan untuk memastikan kondisi validasi yang berkelanjutan.

Profil perusahaan dalam konteks ini merujuk pada identitas perusahaan farmasi yang menjadi subjek Quality Manual. Perusahaan farmasi yang dimaksud adalah entitas yang berorientasi pada mutu, didirikan pada tahun tertentu, dengan misi membantu tenaga medis dalam menyembuhkan pasien dan melindungi masyarakat yang sehat. Fasilitas perusahaan berlokasi di area bebas polusi dengan lingkungan hijau alami. Produksi komersial dimulai untuk manufaktur sediaan dry syrup, large volume parenteral (LVP), dan small volume parenteral (SVP) dengan teknologi FFS dan vial kaca.

Di perusahaan farmasi, mutu menjadi prioritas utama yang dicapai melalui standar mutu yang mapan dan sistem yang terlaksana dengan baik. Fasilitas patuh pada standar cGMP, dan perusahaan beserta seluruh karyawannya berkomitmen penuh untuk berkontribusi terhadap kesejahteraan masyarakat melalui penyediaan produk bermutu secara tepat waktu.

2. Sistem Mutu Farmasi

Sistem mutu farmasi merupakan kerangka kerja terstruktur yang mencakup seluruh kebijakan, prosedur, proses, dan sumber daya yang diperlukan untuk mengarahkan dan mengendalikan organisasi dalam mencapai mutu produk farmasi. Sistem mutu ini didasarkan pada prinsip-prinsip mutu yang telah diidentifikasi secara komprehensif dalam Quality Manual.

Pengantar sistem mutu menjelaskan bahwa Quality Manual adalah dokumen yang merangkum filosofi menyeluruh, niat, dan pendekatan organisasi untuk menetapkan kecukupan kinerja. Dokumen ini menggambarkan model komprehensif sistem mutu farmasi yang efektif, berbasis konsep mutu, mencakup regulasi GMP yang berlaku, dan berfungsi sebagai peta jalan validasi.

Program validasi dirancang untuk mendemonstrasikan fitur-fitur mutu yang tertanam dalam fasilitas dan proses, memastikan bahwa fitur-fitur mutu tersebut berfungsi sepenuhnya dan mematuhi persyaratan regulasi yang relevan. Tujuannya adalah agar setelah divalidasi, fasilitas yang dijelaskan dalam dokumen ini dapat digunakan untuk manufaktur obat.

Tujuan dari Quality Manual adalah untuk menjelaskan sistem mutu yang diadopsi oleh perusahaan. Dokumen ini disiapkan untuk menguraikan bagaimana perusahaan menjalankan urusannya terkait pencapaian dan penjaminan mutu. Dokumen ini juga dimaksudkan sebagai panduan bagi manajemen dan staf perusahaan dalam memahami kebijakan dan prosedur perusahaan.

Dokumen ini berlaku untuk sistem yang mendukung pengembangan dan manufaktur produk farmasi. Elemen-elemen Quality Manual harus diterapkan dengan cara yang sesuai dan proporsional untuk setiap tahap siklus hidup produk, mengakui perbedaan dan tujuan yang berbeda pada setiap tahap.

3. Kebijakan Mutu

Kebijakan mutu farmasi merupakan pernyataan resmi dari manajemen senior yang mencakup arah dan komitmen organisasi terhadap mutu. Kebijakan mutu menjadi landasan bagi seluruh sistem mutu dan harus dipahami serta dilaksanakan oleh seluruh personnel di perusahaan.

Standar Mutu dalam Teknologi: Seiring dengan meningkatnya introduction kombinasi obat baru, perusahaan juga menggunakan campuran sains dan teknologi untuk memenuhi dan mengatasi tantangan yang ada. Inovasi teknologi digunakan untuk menghasilkan produk farmasi dengan kualitas tinggi dan konsistensi yang terjamin.

Standar Mutu dalam Produk: Keterampilan dan keahlian yang diperlukan dalam penerapan teknik telah diupayakan untuk meningkatkan efikasi terapeutik obat, sehingga memberikan relieves maksimal kepada pasien dalam waktu sesingkat-singkatnya. Setiap produk yang dihasilkan harus memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditetapkan.

Standar Mutu dalam Layanan: Untuk mengatasi setiap keterlambatan yang tidak terduga, manajemen menyusun jadwal berbasis waktu secara lebih dini, sehingga mampu mengikuti kecepatan layanan yang diharapkan oleh pelanggan dan pasar.

Implementasi kebijakan mutu dilakukan melalui Sistem Mutu yang didasarkan pada Current Good Manufacturing Practices (cGMP) sesuai dengan standar regulasi nasional dan internasional. Seluruh proses manufaktur, pengujian, dan distribusi harus mematuhi prinsip-prinsip GMP yang berlaku.

4. Tanggung Jawab Manajemen Senior

Manajemen senior memiliki tanggung jawab ultimate dalam memastikan bahwa sistem mutu farmasi yang efektif berada di tempat, memiliki sumber daya yang memadai, serta bahwa peran, tanggung jawab, dan wewenang telah didefinisikan, dikomunikasikan, dan diimplementasikan di seluruh organisasi. Kepemimpinan dan partisipasi aktif manajemen senior terhadap sistem mutu farmasi sangat esensial.

Manajemen senior bertanggung jawab untuk menunjuk seorang perwakilan manajemen untuk mengembangkan dan memelihara Quality Management System (QMS), bertindak sebagai perwakilan dalam semua isu yang berkaitan dengan mutu. Komunikasi kepada seluruh karyawan yang bersangkutan terkait tujuan mutu, yaitu persyaratan pelanggan serta persyaratan statutori dan regulasi (bila berlaku), harus dipastikan.

Quality Manual, kebijakan mutu, dan tujuan mutu harus tersedia dalam organisasi. Rapat tinjauan manajemen harus dilakukan secara berkala untuk memastikan bahwa sumber daya yang diperlukan tersedia dan ditinjau dari waktu ke waktu. Sistem harus memastikan penciptaan lingkungan yang menjamin keterlibatan dan pengembangan sumber daya manusia.

Seluruh sumber daya yang diperlukan harus disediakan. Alur komunikasi harus berjalan tepat waktu di dalam organisasi dan rantai pasok. Struktur organisasi yang mampu mendukung elemen-elemen kebijakan mutu dan tujuan mutu harus dibentuk. Peningkatan berkelanjutan harus dilakukan melalui tindakan korektif dan preventif (CAPA), audit, tinjauan manajemen, serta perencanaan dan komitmen QMS.

Sistem harus mendefinisikan deskripsi untuk pengukuran kinerja organisasi guna menentukan apakah hasil yang direncanakan telah tercapai. Sistem harus memastikan bahwa pengetahuan terkait persyaratan statutori dan regulasi yang berlaku untuk produk, proses, dan aktivitas organisasi diperoleh dan tetap terbarui. Sistem harus memastikan bahwa persyaratan pelanggan dipahami secara jelas dan terpenuhi.

5. Struktur Organisasi dan Pembagian Tanggung Jawab

Tanggung jawab dan wewenang pada prinsipnya, setiap orang dalam organisasi bertanggung jawab atas pelaksanaan tugasnya sendiri dan mutu kinerjanya. Selain itu, seluruh struktur organisasi dirancang dengan konsep “Struktur Rumah” di mana setiap modul memiliki bagian masing-masing untuk diserahkan.

Quality Assurance (QA): Departemen QA ditempatkan untuk menetapkan sistem kualifikasi, validasi, dan pengendalian prosedur. Departemen ini menangani seluruh pengendalian dokumen, penerbitan, pendistribusian, dan pengarsipan. QA berperan sebagai penjamin bahwa seluruh proses memenuhi standar GMP.

Produksi: Departemen Produksi mencakup Gudang dan seluruh Area Proses Produksi. Tanggung jawab dan wewenang departemen mencakup perencanaan produksi, eksekusi produksi, pengendalian sistem produksi, pemeliharaan area produksi, dan validasi produksi.

Quality Control (QC): QC mencakup Seksi Kimia dan Seksi Mikrobiologi. Departemen ini mengontrol dan memonitor aspek mutu dari produksi, lingkungan, dan sistem melalui prosedur terkontrol. QC bertanggung jawab atas pengujian bahan baku, bahan kemasan, bahan dalam proses, dan produk jadi.

Engineering: Departemen Engineering ditempatkan untuk menyediakan dukungan utilitas lengkap bagi kelancaran berfungsinya seluruh departemen. Tanggung jawab departemen adalah memelihara kesehatan seluruh pasokan utilitas dan kepatuhan reguler terhadap mutu pasokan.

Personnel & Administration (P&A): Departemen P&A ditempatkan untuk menyediakan dukungan dan layanan personalia serta staf bersama dengan pengadaan material bagi keseluruhan sistem kerja. Departemen ini mengelola rekrutmen, pelatihan, dan administrasi kepegawaian.

Manajemen: Seluruh kegiatan rumah operated under lingkungan dan budaya yang dikelola dan disediakan oleh Manajemen. Peran mencakup penyediaan seluruh sumber daya dan lingkungan kondusif bagi seluruh departemen untuk bekerja secara mandiri maupun sebagai tim menuju tujuan akhir berupa output mutu.

6. Manajemen Sistem Mutu

Pengetahuan produk dan proses harus dikelola dari tahap pengembangan hingga masa komersial produk, termasuk penghentian produk. Kegiatan pengembangan menggunakan pendekatan ilmiah menyediakan pengetahuan untuk pemahaman produk dan proses. Manajemen pengetahuan merupakan pendekatan sistematis untuk memperoleh, menganalisis, menyimpan, dan mendisseminasikan informasi terkait produk, proses manufaktur, dan komponen.

Sumber pengetahuan termasuk tetapi tidak terbatas pada: pengetahuan sebelumnya (domain publik atau terdokumentasi internal); studi pengembangan farmasi; kegiatan transfer teknologi; studi validasi proses sepanjang siklus hidup produk; pengalaman manufaktur; inovasi; peningkatan berkelanjutan; dan aktivitas manajemen perubahan.

7. Dokumentasi Sistem Mutu

Quality Manual ini menguraikan struktur dokumentasi yang digunakan dalam sistem manajemen mutu. Quality Manual ini merujuk pada prosedur pendukung termasuk prosedur teknis dan tetap diperbarui.

Sistem manajemen mutu ini terstruktur dalam tiga tier dokumentasi, yaitu:

• Validation Master Plan
• Standard Operating Procedures, Spesifikasi, dan Metode Pengujian
• Records (Dokumentasi Rekam)

Untuk sebagian besar pelanggan, Quality Manual ini dan dokumen terkait membentuk General Quality Plan. Bila diperlukan, Quality Plan spesifik akan disiapkan pada basis per-pelanggan. Quality Plans ini akan memodifikasi persyaratan umum yang dinyatakan dalam Manual dan dokumen terkait. Seluruh dokumen di atas adalah controlled documents.

Dokumen berikut merujuk dalam Quality Manual tetapi dikelola secara terpisah: organization chart, salinan Quality Policy Statement, identifikasi sumber daya dan tinjauan manajemen, job descriptions karyawan, test reports, identifikasi tanda tangan karyawan yang disetujui, scope of tests laboratorium, inventory peralatan dan records, indikator status kalibrasi, inventory reference standards, verification records, change control, quality control plan, corrective and preventive maintenance action records, customer complaint records, audit schedule dan records, procurement dan subcontracting records, training records, master list dokumen, confidentiality agreements, agreements, validasi metode pengujian, dan facility floor plan.

8. Pengelolaan Risiko Mutu

Pengelolaan risiko mutu merupakan bagian integral dari sistem mutu farmasi yang efektif. Pengelolaan risiko mutu dapat memberikan pendekatan proaktif untuk mengidentifikasi, mengevaluasi secara ilmiah, dan mengendalikan potensi risiko terhadap mutu. Hal ini memfasilitasi peningkatan berkelanjutan pada kinerja proses dan mutu produk sepanjang siklus hidup produk.

Sistem Manajemen Mutu menyediakan prinsip-prinsip dan contoh-contoh alat untuk pengelolaan risiko mutu yang dapat diterapkan pada berbagai aspek mutu farmasi. Alat-alat yang umum digunakan antara lain FMEA, HACCP, Risk Matrix, HAZOP, dan Fishbone Diagram.

9. Perencanaan Mutu

Manajemen senior harus memastikan bahwa tujuan mutu yang diperlukan untuk mengimplementasikan kebijakan mutu ditetapkan dan dikomunikasikan. Tujuan mutu harus didukung oleh seluruh level perusahaan yang relevan. Tujuan mutu harus selaras dengan strategi perusahaan dan konsisten dengan kebijakan mutu.

Manajemen harus menyediakan sumber daya dan pelatihan yang sesuai untuk mencapai tujuan mutu. Indikator kinerja yang mengukur kemajuan terhadap tujuan mutu harus ditetapkan, dimonitor, dikomunikasikan secara teratur, dan ditindaklanjuti sebagaimana dijelaskan dalam dokumen ini.

10. Manajemen Sumber Daya

Manajemen harus menentukan dan menyediakan sumber daya yang memadai dan sesuai, baik sumber daya manusia, finansial, material, fasilitas, peralatan, maupun instrumen, untuk mengimplementasikan dan memelihara sistem mutu farmasi serta meningkatkan efektivitasnya secara berkelanjutan.

Manajemen harus memastikan bahwa sumber daya diterapkan secara tepat pada produk, proses, atau situs tertentu. Ketersediaan sumber daya yang memadai merupakan syarat mutlak bagi keberhasilan implementasi sistem mutu farmasi.

11. Komunikasi Internal

Manajemen harus memastikan bahwa proses komunikasi yang sesuai didirikan dan diimplementasikan di dalam organisasi. Proses komunikasi harus memastikan aliran informasi yang tepat di antara seluruh level perusahaan. Proses komunikasi harus memastikan eskalasi yang tepat waktu dan sesuai untuk isu-isu mutu produk dan sistem mutu farmasi tertentu.

12. Pengelolaan Kegiatan Outsourcing dan Bahan Pembelian

Sistem mutu farmasi, termasuk tanggung jawab manajemen yang dijelaskan dalam bagian ini, mencakup kontrol dan peninjauan atas segala kegiatan outsourcing dan mutu bahan yang dibeli. Perusahaan farmasi bertanggung jawab secara ultimate untuk memastikan proses telah tersedia untuk menjamin kontrol atas kegiatan outsourcing dan mutu bahan pembelian.

13. Kontrol Sistem

Sistem Manajemen Mutu di pabrik melalui kontrol sistem terdiri dari berbagai elemen yang saling terkait untuk memastikan kepatuhan penuh terhadap standar GMP dan regulasi farmasi yang berlaku.

14. Pengendalian Perubahan

Kelola perubahan merupakan sistem penting dalam sistem mutu farmasi. Untuk mengevaluasi, menyetujui, dan mengimplementasikan perubahan secara proper, perusahaan harus memiliki sistem manajemen perubahan yang efektif. Secara umum terdapat perbedaan formalitas proses manajemen perubahan sebelum submission regulasi awal dan setelah submission, di mana perubahan terhadap regulatory filing mungkin diperlukan sesuai persyaratan regional.

Sistem manajemen perubahan memastikan peningkatan berkelanjutan dilakukan secara tepat waktu dan efektif. Sistem harus memberikan tingkat assurance yang tinggi bahwa tidak ada konsekuensi yang tidak disengaja dari perubahan.

Perubahan pada bahan baku, komponen kemasan, proses produksi, dokumen quality control, metode pengujian, dan spesifikasi harus didokumentasikan, ditinjau oleh tim cross-functional, dan disetujui oleh Quality Assurance. Perubahan yang telah disetujui harus dievaluasi untuk mengonfirmasi apakah tujuan yang diinginkan tercapai dan tidak ada dampak terhadap mutu produk.

15. Pengendalian Penyimpangan

Penyimpangan didefinisikan sebagai setiap kali terjadi penyimpangan dari prosedur, sistem, utilitas, material, praktik, atau protokol tertentu pada tahap manufaktur, pengujian, penyimpanan, atau distribusi semi-finished dan finished drug products.

Planned Deviation: Penyimpangan yang direncanakan, yaitu ketika ada perubahan sementara sehubungan dengan pelanggaran minor terhadap persyaratan cGMP. Dalam kasus planned deviation, aktivitas investigasi terkait harus dipelajari sebelum implementasi untuk menilai efek yang mungkin terjadi terhadap mutu produk, keamanan, efikasi, dan status kepatuhan secara keseluruhan. Planned deviation harus dilakukan kecuali disetujui dan diotorisasi oleh quality assurance.

Unplanned Deviation: Penyimpangan yang merupakan jenis kegagalan pada komponen kimia, komponen kemasan, API, proses, sistem, peralatan, utilitas, dan fasilitas yang digunakan untuk menghasilkan dan mengendalikan produk farmasi. Peristiwa tersebut umumnya, dengan beberapa pengecualian, masuk ke dalam kategori berikut:

• Kegagalan sistem di situs
• Hasil lingkungan zona manufaktur di luar action limits
• Product mix-up atau cross-contamination
• Kegagalan proses atau peralatan
• Rekonsiliasi yield
• Masalah integritas produk atau material
• Kegagalan prosedur atau sistem, kerusakan dan atau kontaminasi dalam penyimpanan atau penanganan

Dalam kasus unplanned deviation, Head QA bersama tim cross-functional segera harus menilai detail investigasi dan dicantumkan dalam form serta memutuskan persetujuan atau penolakan deviation bersama departemen terkait. Beliau juga mengatur pemeriksaan implementasi dan efektivitas CAPA.

16. Keluhan Pasar

Keluhan menunjukkan ketidakpuasan pelanggan terhadap mutu produk farmasi. Perusahaan memiliki sistem penanganan keluhan yang efektif untuk meningkatkan mutu produk, menjadi alat yang baik untuk pemeliharaan Good Manufacturing Practices dan cara untuk membangun hubungan berkomitmen dengan pelanggan.

Prosedur sistematis telah tersedia dan diimplementasikan untuk mendaftarkan dan menyelidiki setiap keluhan yang diterima. Tidak hanya area Quality Assurance yang harus terlibat, tetapi juga departemen terkait lainnya harus berpartisipasi dalam investigasi.

Keluhan pasar harus diselidiki oleh individu yang kualifikasi dan terlatih serta disimpulkan dengan laporan tertulis. Berkas keluhan harus diselidiki untuk memastikan bahwa produk jadi mungkin telah berkontribusi pada produk yang dikarantina, bila applicable.

17. Penarikan Produk

Pedoman ini berlaku untuk penahanan dan atau penarikan produk farmasi dari distribusi atau pasar karena aspek non-konformitas tertentu atau instruksi dari badan regulasi. Penahanan dan atau penarikan produk farmasi yang dijual di pasar domestik dan atau pasar ekspor.

Penarikan produk dapat didefinisikan sebagai pengambilan dari marketplace batch(es) produk obat sebagai hasil dari cacat mutu atau masalah lain yang diidentifikasi pada batch(es) yang mengakibatkan batch(es) tidak sesuai dengan ketentuan marketing authorization produk. Selain itu, penarikan produk dapat dibenarkan karena munculnya informasi keselamatan baru terkait produk atau kelas produk.

Sistem harus dirancang untuk segera menyingkirkan produk yang diketahui atau dicurigai cacat dari marketplace. Produk yang ditarik harus diidentifikasi dan disimpan secara terpisah. Prosedur harus tersedia yang menguraikan proses pengambilan keputusan manajemen untuk penarikan, mekanisme notifikasi badan regulasi, identifikasi agen distribusi/wholesaler, rumah sakit, dokter, dan pihak lain yang harus dihubungi serta detail pengumpulan, perhitungan, dan pembuangan produk yang ditarik.

18. Sistem Tindakan Korektif dan Pencegahan (CAPA)

Prosedur tertulis untuk implementasi Tindakan Korektif dan Pencegahan yang dihasilkan dari investigasi keluhan, penolakan produk, non-conformances, penarikan, penyimpangan, audit, temuan audit regulasi, dan tren dari pemantauan kinerja proses dan mutu produk harus didirikan dan diikuti.

Efektivitas CAPA harus dievaluasi dan dicatat. Prosedur harus didirikan yang mendefinisikan pendekatan terencana untuk proses investigasi dengan tujuan menentukan root cause.

Remedial Action: Tindakan segera untuk mengurangi atau menghilangkan non-conformity.

Corrective Action: Tindakan yang diambil untuk menghilangkan penyebab non-conformity, defect, atau situasi tidak diinginkan lainnya yang ada guna mencegah terulangnya kembali.

Preventive Action: Tindakan yang diambil untuk menghilangkan penyebab potential non-conformity, defect, atau situasi tidak diinginkan lainnya guna mencegah terjadinya.

19. Inspeksi Diri

Perencanaan self-inspection dengan maksud untuk mengarahkan upaya inspeksi ke area dalam sistem mutu yang mewakili risiko lebih tinggi terhadap mutu produk dan pencapaian tujuan mutu.

Inspeksi internal harus dilakukan untuk memonitor implementasi prinsip-prinsip mutu dan GMP yang berlaku serta mengusulkan korektif yang diperlukan. Inspeksi internal harus didokumentasikan termasuk observasi, proposal korektif, dan tindakan korektif yang diambil.

Frekuensi dan level (waktu, jumlah inspector) self-inspection, serta alokasi inspector ke self-inspection tertentu (mempertimbangkan pengalaman dan keterampilan mereka) berbasis pada level risiko yang diperkirakan. Hal ini membentuk dasar perencanaan inspeksi berbasis risiko.

20. Hasil di Luar Spesifikasi (OOS)

Tujuan investigasi adalah menentukan penyebab hasil OOS. Sumber hasil OOS harus diidentifikasi sebagai aberrasi dari proses pengukuran (kesalahan laboratorium) atau aberrasi dari proses manufaktur.

Pengujian laboratorium对所有starting raw materials (Active/Inactives), Packaging materials, bulk, in-process, dan finished products dilakukan. Pengujian laboratorium berbasis kimia dan mikrobiologi对所有上述材料 untuk release, stabilitas, keluhan produk, dan analisis lain di mana material memiliki batas regulasi atau compendia.

Apapun hasil pengujian laboratorium dari material di atas yang “out of specification” harus diinvestigasi sesuai prosedur yang berlaku. Hasil pengujian analitik tidak dianggap OOS ketika pengujian dilakukan sebagai bagian dari latihan pelatihan atau pengembangan metode analitik.

21. Tinjauan Kualitas Produk Tahunan (APQR)

Tujuan pendokumentasian tinjauan tahunan laporan produk adalah meninjau dan menyimpulkan perilaku produk terhadap semua parameter yangOutlined dalam protokol.

Tinjauan overall produk dan proses bernilai tambah, bila diperlukan untuk meningkatkan atau mempertahankan mutu yang diinginkan dari produk yang akan dijual ke pasar dengan kesimpulan yang tepat dan rekomendasi yang sesuai kepada area terkait.

Tinjauan Produk Tahunan dimaksudkan untuk membuktikan bahwa proses manufaktur yang digunakan untuk produk tertentu konsisten berdasarkan tinjauan data historis proses manufaktur dan parameter mutu selama satu periode tahun. Dokumen untuk kompilasi data yang diperlukan untuk APR adalah Batch Manufacturing Record, Batch Packing Record, data analitik, data stabilitas, protokol validasi, dan dokumen terkait lainnya.

Data yang berkaitan dengan setiap parameter pemrosesan dan pengujian untuk batch diwakili dalam bentuk tabel atau grafik. Kontrol chart proses dikompilasi. Parameter pemrosesan kritikal dan parameter mutu produk didaftarkan. Data dicek untuk kepatuhan spesifikasi dan variabilitas.

22. Pengujian Stabilitas

Program pengujian harus dilakukan pada sejumlah cukup batch produk untuk menilai karakteristik stabilitasnya termasuk penentuan kondisi penyimpanan yang sesuai dan tanggal kedaluwarsa. Catatan yang memadai harus dipelihara untuk menyediakan data untuk laporan stabilitas.

Tujuan pengujian stabilitas adalah menyediakan bukti bagaimana mutu produk farmasi bervariasi seiring waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, cahaya, udara, serta menetapkan shelf life untuk produk farmasi dan kondisi penyimpanan yang direkomendasikan.

23. Kualifikasi

Kualifikasi adalah komponen kritis dalam sistem mutu farmasi. Kualifikasi merupakan bagian penting dari sistem mutu farmasi yang memastikan bahwa semua elemen, mulai dari vendor hingga peralatan, personel, hingga fasilitas, memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan.

24. Persetujuan Vendor

Pabrikan bahan starting dievaluasi sebelum procurement. Evaluasi dilakukan melalui analisis sampel pra-pembelian, questionnaire, atau auditing fasilitas. SOP untuk persetujuan vendor tersedia.

Tim kompeten menilai vendor untuk sertifikasi dan persetujuan. Assessment berkala vendor dilakukan untuk memastikan level kepatuhan cGMP untuk evaluasi vendor, dan prosedur kualifikasi bahan raw dan packaging materials (misalnya, audit, evaluasi material, kualifikasi).

25. Kualifikasi Peralatan

Design Qualification (DQ): Design qualification adalah tahap pre-qualification (Vendor Specification, Design & Operation check out) dari Validation Program. DQ dilakukan untuk mengevaluasi dan memilih peralatan/sistem sesuai dengan persyaratan desain yang telah ditentukan.

Atribut mutu kritikal dan cGMP dari peralatan atau sistem manufaktur harus diidentifikasi dan termasuk dalam Design Qualification. DQ harus dilakukan sebagai tahap kunci dari siklus hidup validasi pada semua sistem manufaktur, fasilitas, dan peralatan. Hasil proses DQ harus didokumentasikan untuk memberikan evidence bahwa desain satisfactory.

Installation Qualification (IQ): Pre-Installation Qualification – kriteria seleksi harus disebutkan untuk peralatan yang akan dibeli. Kriteria seleksi harus berbasis pada fungsi spesifik yang akan dilakukan oleh peralatan dan efisiensi peralatan.

IQ adalah untuk memastikan bahwa peralatan atau sistem terinstall sesuai spesifikasi tertulis yang telah disetujui sebelumnya. IQ harus melibatkan identifikasi semua elemen sistem, service, gauge, dan documented records bahwa peralatan terinstall memenuhi planned requirements. Identifikasi dan dokumentasi persyaratan maintenance untuk setiap item terinstall serta pengumpulan supplier operating dan working instructions.

Pada Installation Qualification, check formal dan sistematis semua peralatan terinstall terhadap spesifikasi harus dilakukan. Peralatan harus diberi code unique untuk identifikasi dan traceability di masa depan. Process flow diagrams harus didokumentasikan pada saat Installation Qualification.

Operational Qualification (OQ): OQ adalah untuk memverifikasi bahwa sistem beroperasi sesuai spesifikasi tertulis yang telah disetujui sebelumnya di seluruh range yang ditentukan. Operational Qualification berorientasi pada fungsi Engineering.

Rencana untuk OQ harus mengidentifikasi variabel kritikal studies yang akan dilakukan, urutan studi tersebut, peralatan pengukur yang akan digunakan, dan kriteria acceptable yang harus dipenuhi. Studi variabel kritikal harus incorporate detail dan tes spesifik yang telah dikembangkan dari specialty knowledge proses dan bagaimana peralatan akan bekerja.

Studi variabel kritikal harus include condition atau set of conditions encompassing processing atau operation limits. Penyelesaian Operational Qualification harus memungkinkan finalization Standard Operating Procedures untuk operasi dan cleaning peralatan, selanjutnya training harus diberikan kepada operator.

Performance Qualification (PQ): Performance Qualification peralatan/sistem diukur respecto dengan atribut mutu produk dan hasil yang diperoleh didokumentasikan untuk memastikan operasi efektif. Ini disebut Performance Document peralatan. Performance Qualification menunjukkan peralatan/sistem beroperasi sebagaimana dimaksud menggunakan representatif proses yang digunakan.

Instrument Calibration: Kalibrasi semua peralatan/instrumen pada interval yang sesuai berdasarkan rekomendasi manufacturer, pengalaman historis, dan kritikalitas penggunaan, yang digunakan dalam proses manufaktur, packing, Q.C., maintenance, dan warehouse. Prosedur ini berlaku untuk kalibrasi in-house maupun outside party calibration. Peralatan/instrumen direncanakan untuk kalibrasi sesuai Calibration Policy.

26. Kualifikasi Personel

Setiap orang yang terlibat dalam manufaktur, processing, packing, atau storage medicine harus memiliki pendidikan, training, dan experience yang cukup atau kombinasi thereof, untuk memungkinkan orang tersebut melakukan fungsi yang ditugaskan. Mereka harus memiliki wewenang untuk melaksanakan tanggung jawab mereka secara impartial (misalnya Quality Control, Quality Assurance, dll.). Jumlah staff dan Quality Assurance persons yang memadai harus disediakan untuk manufaktur dan pengujian produk.

Di Laboratorium Quality Control, semua analyst yang melakukan pekerjaan harus divalidasi.

27. Pemeriksaan Kesehatan

Seluruh karyawan baru diperiksa kebugaran medisnya oleh Registered Medical Practitioner. Rekam medis pemeriksaan kesehatan tahunan setiap karyawan yang diperiksa oleh medical Practitioner yang qualified harus dipelihara.

Seluruh personnel yang bekerja di core manufacturing area dipantau oleh supervisor langsung untuk absence of any infectious disease, open lesions, atau open wounds. Orang-orang ini tidak diizinkan bekerja di area di mana produk atau immediate packing materials ditangani dalam kondisi terbuka.

Pemeriksaan kesehatan harus menyerahkan fitness certificate untuk resume duty. Pemeriksaan visual berkala harus dilakukan untuk employees yang terlibat dalam Optical checking, misalnya personnel dari Production, Quality Control, Quality Assurance, dan Warehouse.

28. Higiena Personel

Seluruh personnel menjaga tubuh, rambut, wajah, tangan, dan kuku tetap bersih dan tidak memakai deodorant, after shave lotion, nail polish, dan make-up. Personel memakai linen bersih yang sesuai sebelum masuk ke area produksi dan quality control masing-masing.

Untuk entry ke area plant produksi terdapat change room terpisah: staff, workman (gents), workman (ladies), dan visitors dengan fasilitas memadai untuk kebersihan personnel. Terdapat fasilitas memadai untuk laundry linen dan penyimpanan. Uniform, gloves, face mask, dan footwear disediakan dan digunakan oleh employees.

Terdapat instruksi jelas mengenai usage dan change uniforms untuk primary dan secondary gowning. Uniform primary dibersihkan secara mingguan oleh layanan eksternal dan secondary gown dibersihkan setiap hari oleh fasilitas laundry in-house. Makan, minum, mengunyah, dan merokok dilarang di area manufaktur.

29. Sanitasi dan Pembersihan

Spesifikasi tertulis dan prosedur tersedia untuk cleaning area manufaktur dan equipments serta records disimpan. Tujuan sanitasi dan cleaning adalah membuktikan bahwa sistem secara konsisten dibersihkan dari produk, detergent, dan residue mikroba hingga level yang acceptable serta mencegah kontaminasi dan cross-contaminasi.

Terdapat SOP yang mapan yang menggambarkan prosedur cleaning, cleaning agents dan konsentrasi yang digunakan, serta frekuensi cleaning. Disinfectant telah diuji efikasinya terhadap mikroorganisme dan divalidasi untuk penggunaan lebih lanjut. Prosedur cleaning divalidasi dan routine monitored oleh metode kimia dan mikrobiologi.

30. Validasi

Validasi merupakan proses dokumentasi bukti bahwa proses, ketika dioperasikan dalam batasan-batasan yang telah ditetapkan, mampu secara konsisten menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi mutu dan persyaratan kualitasnya.

31. Validasi Proses

Validasi proses merupakan cara memastikan dan menyediakan bukti dokumenter bahwa proses (dalam design parameters yang ditentukan) mampu secara berulang dan reliably menghasilkan finished product dengan mutu yang dibutuhkan. Validasi proses merupakan bagian essential dari cGMP, dan dilakukan sesuai protokol yang telah ditentukan, yang mencakup prosedur processing, testing, dan cleaning.

Hasil dievaluasi, dianalisis, dan dibandingkan dengan acceptance criteria. Proses dan prosedur didirikan berdasarkan studi validasi dan undergo periodic revalidation untuk memastikan bahwa mereka tetap mampu mencapai hasil yang dimaksud. Proses kritikal divalidasi secara prospektif dan retrospektif.

Laporan tertulis yang meringkas recorded results dan kesimpulan disiapkan, didokumentasikan, dan dipelihara. Validasi proses digunakan untuk establishing documented evidence bahwa fasilitas dan proses melakukan apa yang mereka klaim lakukan, berdasarkan informasi yang dihasilkan selama implementation aktual proses.

32. Validasi Metode Analitik

Validasi metode analitik adalah proses di mana shall be established, by laboratory studies, bahwa performance characteristics metode memenuhi requirements untuk analytical applications yang dimaksud. Metode perlu divalidasi atau divalidasi ulang sebelum introduction ke routine use, whenever conditions berubah untuk yang divalidasi, misalnya instrument dengan characteristics berbeda, dan whenever metode berubah dan perubahan di luar original scope metode.

Strategi Metode Validasi: Validity method spesifik harus didemonstrasikan dalam laboratory experiments menggunakan samples atau standards yang mirip dengan unknown samples yang dianalisis dalam routine. Dalam kasus compendial method, shall check untuk method suitability. Dalam kasus regulatory recommendation spesifik, total validation exercise shall performed.

Untuk non-compendial method, validasi shall performed untuk selected parameters tergantung pada type product dan analytical method (instrumental/non-instrumental/microbiological). Dalam kasus new product, developed method shall checked untuk desired validation parameters sesuai protocol untuk memastikan robustness.

Prosedur untuk quality control dalam routine (misalnya system suitability tests). Representative plots, misalnya chromatograms, spectra, dan calibration curves. Method acceptance limits performance data. Expected uncertainty of measurement results. Criteria untuk revalidation. Person yang developed dan initially validated method. Summary dan conclusions.

Parameter berikut harus dipertimbangkan untuk Validasi: Specificity dengan standards, Linearity, Precision of amounts, Accuracy, Intermediate precision, Limit of Detection, Limit of Quantization, Specificity dengan sample, Ruggedness, Robustness.

33. Sistem Air, WFI, dan Uap Murni

Sistem treatment, storage, dan distribusi Water System, WFI System, dan Pure Steam System dirancang, diinstall, dikomisikan, divalidasi, dan dipelihara untuk memastikan produksi reliable kualitas yang appropriate. Sistem-sistem ini dioperasikan beyond their designed capacity.

Air System, WFI System, dan Pure Steam diproduksi, disimpan, dan didistribusikan dengan cara yang mencegah contamination mikroba, kimia, atau fisik yang unacceptable (misalnya dengan dust dan dirt). Penggunaan sistem following installation, commissioning, validation, dan任何unplanned maintenance atau modification work yang disetujui oleh quality assurance (QA) department. Bila approval diperoleh untuk planned preventive maintenance tasks, mereka tidak perlu disetujui setelah implementation.

Sources dan treated Water, WFI, dan Pure Steam dimonitor secara regular untuk quality dan untuk chemical, microbiological, dan, sebagai appropriate, endotoxin contamination. Performance water purification, storage, dan distribution systems juga dimonitor. Records monitoring results dan任何actions taken dipelihara untuk appropriate length of time, di mana chemical sanitization systems merupakan bagian dari bio contamination control programmed. Prosedur validated diikuti untuk memastikan bahwa sanitizing agent telah effectively removed.

34. Sistem Udara Bertekanan

Sistem compressed air dirancang untuk generate dan distribute desired quality air pada desired pressure untuk pneumatic operations berbagai functions dalam automatic control equipment. Compressor mengumpulkan air dari environment melalui inlet filter silencer. Inlet filter silencer mencegah dust particles masuk ke compressor cylinder dan mengurangi noise.

Air drier adalah fully enclosed cabinet dengan temperature switch dan moisture separator untuk remove condensate moisture dan reduce levels gaseous hydrocarbons. Control system disediakan untuk regulate operation compressor. Filtration unit disediakan untuk eliminate gross particulate matter such as fibers dan metal particles.

Compressed air didistribusikan ke production area melalui pipeline dengan filter yang disediakan pada user points di production area. Instrumentasi yang suitable disediakan pada compressor untuk regulate pressure dan temperature.

35. Pelatihan

Setiap employee organization dilatih pada area operasi mereka prior to start of work. Training diberikan tergantung pada nature of job dan responsibilities serta cGMP training merupakan mandatory untuk employee.

Training Plan: Jadwal training bulanan disiapkan oleh Individual department dengan start new Year.

Selection of Trainer: QA head memiliki expertise dan authority untuk evaluate Trainer dari different department. Head – Quality Assurance in consultation dengan Plant head mengidentifikasi internal trainer dari different departments berdasarkan qualification, communication/presentation skills, experience, knowledge, dan expertise atau combination thereof di different areas of operation. Trainer yang identified shall conduct pre-certification training pada identified topic berdasarkan area expertise-nya; pada basis training, trainer shall evaluated.

Jenis-Jenis Pelatihan:

• Induction Training: Diberikan kepada semua technical employees baru. Tujuan induction training adalah membantu employee baru beradaptasi quickly into the job dengan familiar dengan employees lain, surroundings, job, dan work environment. Induction Training shall diberikan kepada semua new employees.
• On Job related Training: Diberikan kepada semua technical employees di department masing-masing, briefing mereka tentang job descriptions, inter-departmental job responsibilities, di workplace, etc. On Job training include operations, Standard Operating Procedure, maintenance, kalibrasi equipments dan instruments, recent developments, dan updates di functional area.
• General Training: Shall include training pada general SOP guidelines, Good Manufacturing Practices, safety, Good Documentation Practice, Good Laboratory Practice, Housekeeping, Personnel Hygiene, Skill development, Attitude, Leadership, dll.
• External Training: External trainees whenever hired shall provide evidence qualification, experience, expertise dengan name, address, dan record di report thereof. Employees shall dikirim ke luar organization untuk attend trainings, technical conferences, seminars arranged oleh external agencies untuk upgrade skills serta developments di field GMP, Safety, behavior, communication, atau area relevant lainnya.

36. Glosarium

Change Management: Pendekatan sistematis untuk proposing, evaluating, approving, implementing, dan reviewing changes.

Continual Improvement: Recurring activity to increase ability to fulfill requirements.

Control Strategy: Planned set of controls, derived dari current product dan process understanding, yang assures process performance dan product quality. Controls dapat include parameters dan attributes related drug substance dan drug product materials dan components, facility dan equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, dan associated methods dan frequency monitoring dan control.

Corrective Action: Tindakan untuk menghilangkan penyebab detected non-conformity atau situasi tidak diinginkan lainnya. Corrective action taken to rectify occurrence sedangkan preventive action taken to prevent reoccurrence.

Design Space: Multidimensional combination dan interaction input variables (misalnya material attributes) dan process parameters yang demonstrated untuk provide assurance of quality.

Enabler: Tool atau process yang menyediakan means untuk achieve objective.

Feedback/Feedforward: Feedback: Modification atau control process atau system oleh results atau effects. Feedforward: Modification atau control process menggunakan anticipated results atau effects. Feedback/feedforward dapat applied technically dalam process control strategies dan conceptually dalam quality management.

Knowledge Management: Pendekatan sistematis untuk acquiring, analyzing, storing, dan disseminating informasi related products, manufacturing processes, dan components.

Outsourced Activities: Activities conducted oleh contract acceptor under written agreement dengan contract giver.

Performance Indicators: Measurable values digunakan untuk quantify quality objectives reflect performance organization, process, atau system, juga dikenal sebagai “performance metrics,” di beberapa regions.

Pharmaceutical Quality System (PQS): Management system untuk direct dan control pharmaceutical company regarding quality.

Preventive Action: Tindakan untuk menghilangkan penyebab potential non-conformity atau situasi tidak diinginkan potensial lainnya. Preventive action taken to prevent occurrence sedangkan corrective action taken to prevent recurrence.

Product Realization: Achievement product dengan quality attributes appropriate untuk meet needs patients, health care professionals, dan regulatory authorities (termasuk compliance dengan marketing authorization) dan internal customers’ requirements.

Quality: Degree dimana set inherent properties product, system, atau process fulfils requirements.

Quality Manual: Dokumen specifying quality management system organization.

Quality Objectives: Means untuk translate quality policy dan strategies ke measurable activities.

Quality Planning: Part of quality management focused pada setting quality objectives dan specifying necessary operational processes dan related resources untuk fulfill quality objectives.

Quality Policy: Overall intentions dan direction organization related quality secara formally expressed oleh senior management.

Quality Risk Management: Systematic process untuk assessment, control, communication, dan review risks ke quality drug (medicinal) product across product lifecycle.

Senior Management: Person(s) yang direct dan control company atau site di highest levels dengan authority dan responsibility untuk mobilize resources within company atau site.

State of Control: Condition dalam yang set controls consistently provides assurance continued process performance dan product quality.