Extractables dan Leachables (E&L) dalam Industri Farmasi: Identifikasi, Dampak, dan Pengelolaan

Daftar Isi

1. Pengantar: Apa itu Extractables dan Leachables?
2. Perbedaan Extractables dan Leachables
3. Sumber Timbulnya E&L dalam Industri Farmasi
4. Jenis Produk Farmasi yang Paling Berisiko
5. Dampak E&L terhadap Mutu dan Keamanan Obat
6. Regulasi Internasional: USP, ICH, FDA, dan EMA
7. Regulasi BPOM tentang E&L: Pangan vs Farmasi
8. Studi Extractables: Desain dan Pelaksanaan
9. Studi Leachables: Analisis dalam Kondisi Nyata
10. Metode Analisis E&L: GC-MS, LC-MS, dan Teknik Lainnya
11. Batas Aman dan Penilaian Risiko E&L
12. Tren dan Tantangan Terkini dalam Pengelolaan E&L
13. Kesimpulan

1. Pengantar: Apa itu Extractables dan Leachables?

Bayangkan sebuah botol obat cair yang disimpan di rak apotek selama dua tahun. Di dalam botol itu, obat terus bersentuhan dengan bahan plastik, karet penutup, dan segel alumunium. Selama periode itu, terjadi interaksi kimia yang sangat pelan antara obat dan bahan kemasannya. Beberapa molekul dari bahan kemasan bisa berpindah ke dalam obat—dan di sinilah konsep Extractables dan Leachables (E&L) menjadi sangat penting.

Extractables dan Leachables adalah sebagian kecil dari zat impuritas (kotoran) yang berasal dari sistem manufaktur, sistem container-closure (wadah dan tutup), sistem pendistribusian sediaan obat, serta bahan kemasan lainnya yang bereaksi secara kimiawi dengan komponen produk obat, termasuk Bahan Aktif Obat (BAO) dan eksipien.

Dalam bahasa sederhana: Extractables adalah zat yang bisa diekstrak dari bahan kemasan di bawah kondisi ekstrem, sedangkan Leachables adalah zat yang benar-benar berpindah ke dalam produk obat selama penyimpanan normal. Keduanya merupakan ancaman nyata terhadap mutu, stabilitas, keamanan, dan efektivitas obat.

Industri farmasi tidak bisa mengabaikan fenomena ini. Badan regulasi di seluruh dunia, termasuk BPOM, mensyaratkan bukti bahwa zat yang bermigrasi dari bahan kemasan ke dalam obat tetap berada di bawah tingkat yang berbahaya selama umur simpan produk yang ditetapkan.

2. Perbedaan Extractables dan Leachables

Meskipun sering disebut bersamaan, Extractables dan Leachables memiliki perbedaan fundamental yang harus dipahami oleh setiap profesional farmasi.

Extractables (Zat yang Bisa Diekstrak) adalah senyawa kimia yang bisa dikeluarkan dari bahan kemasan atau komponen sistem menggunakan pelarut agresif, suhu tinggi, atau tekanan dalam kondisi laboratorium yang terkontrol. Extractables merepresentasikan “potensi” kontaminasi—zat yang ADA di dalam bahan kemasan dan BISA berpindah ke obat.

Leachables (Zat yang Berpindah) adalah senyawa kimia yang benar-benar bermigrasi dari bahan kemasan ke dalam produk obat selama kondisi penyimpanan dan penggunaan normal. Leachables adalah “ancaman nyata”—zat yang SUDAH berpindah ke obat yang akan dikonsumsi pasien.

Hubungan keduanya sangat erat: Extractables merupakan “pencalon” Leachables. Semakin banyak Extractables yang ditemukan dari sebuah bahan kemasan, semakin besar potensi Leachables yang akan muncul. Studi Extractables biasanya dilakukan terlebih dahulu untuk mengidentifikasi zat potensial, kemudian diikuti studi Leachables untuk memverifikasi apakah zat-zat itu benar-benar bermigrasi ke dalam obat.

3. Sumber Timbulnya E&L dalam Industri Farmasi

E&L tidak muncul dari satu sumber saja. Dalam rantai manufaktur dan distribusi obat, terdapat banyak titik di mana kontaminasi E&L bisa terjadi.

3.1 Bahan Kemasan Primer

Bahan kemasan primer adalah yang paling berisiko karena langsung bersentuhan dengan obat. Contohnya:

• Karet elastomer pada tutup injeksi—mengandung pengisi, antioksidan, dan vulkanisasi yang bisa bermigrasi.
• Plastik PET, HDPE, atau PP pada botol obat—mengandung catalyzers, stabilisator UV, dan pelunak.
• Alumunium foil pada blister pack—bisa mengandung pelumas mesin dan aditif coating.
• Kaca pada vial injeksi—relatif aman tapi bisa melepaskan ion silikat pada pH ekstrem.
• Silicone oil yang digunakan sebagai pelumas pada jarum suntik dan sistem pengiriman obat.

3.2 Sistem Manufacturing

Selain kemasan, E&L juga bisa berasal dari peralatan produksi:

• Pipa stainless steel dan fitting yang menggunakan seal karet.
• Mixer dan reaktor dengan lapisan anti-lengket (PTFE/Teflon).
• Filter dan membran yang menggunakan bahan polimer.
• Lubricant mesin yang bisa terkontaminasi ke dalam produk jadi.

3.3 Kemasan Sekunder dan Tersier

Meskipun tidak langsung bersentuhan, kemasan sekunder (dus) dan tersier (karton) juga bisa menjadi sumber E&L melalui migrasi gas atau uap, terutama untuk produk yang disimpan dalam waktu lama atau dalam suhu ekstrem.

4. Jenis Produk Farmasi yang Paling Berisiko

Tidak semua produk farmasi memiliki risiko E&L yang sama. Berikut produk yang paling rentan terhadap kontaminasi E&L:

Injeksi dan Infus (Parenteral) merupakan produk paling berisiko karena langsung masuk ke dalam aliran darah. Tidak ada barrier pertahanan tubuh seperti saluran pencernaan. Setiap kontaminan kecil pun bisa berakibat fatal.

Oftalmik (Tetes Mata) juga sangat berisiko karena mata memiliki sensitivitas tinggi terhadap kontaminan. Sedikit iritasi atau reaksi alergi bisa menyebabkan masalah serius.

Inhalasi (Inhaler, Nebulizer) memiliki risiko tinggi karena obat langsung masuk ke paru-paru dengan luas permukaan penyerapan yang sangat besar.

Produk Topikal dan Implan juga memerlukan perhatian khusus karena kontak langsung dengan jaringan tubuh dalam waktu lama.

Biologik dan Biosimilar sangat sensitif terhadap kontaminan karena struktur molekulnya yang kompleks. Sedikit perubahan pH atau paparan logam berat bisa merusak integritas protein obat.

Sediaan Padat (Tablet dan Kapsul) memiliki risiko relatif lebih rendah karena ada barrier fisik antara obat dan kemasan, tapi tetap memerlukan evaluasi untuk produk dengan masa simpan panjang atau penyimpanan di kondisi ekstrem.

5. Dampak E&L terhadap Mutu dan Keamanan Obat

E&L bukan sekadar masalah teoritis. Dampak nyatanya bisa sangat serius:

Penurunan Potensi Obat — Beberapa E&L bersifat reaktif dan bisa bereaksi dengan Bahan Aktif Obat, mengubah struktur molekulnya dan menurunkan khasiat obat.

Perubahan Stabilitas — E&L bisa mempercepat degradasi obat melalui katalisis atau perubahan pH lingkungan. Produk yang seharusnya stabil selama 2 tahun bisa mengalami penurunan mutu lebih cepat.

Risiko Toksisitas — Beberapa E&L memiliki toksisitas yang signifikan. Contoh: Bisphenol A (BPA) dari plastik polikarbonat, atau DEHP (plastisinator) dari karet PVC, yang sudah terbukti sebagai pengganggu endokrin.

Reaksi Alergi — Senyawa yang bermigrasi dari kemasan bisa memicu reaksi alergi pada pasien, terutama untuk produk yang disuntikkan atau dihirup.

Gangguan pH dan Osmolalitas — Migrasi ion dari bahan kemasan bisa mengubah pH dan osmolalitas produk, yang sangat kritis untuk produk injeksi dan oftalmik.

6. Regulasi Internasional: USP, ICH, FDA, dan EMA

Pengelolaan E&L diatur oleh berbagai badan regulasi dan standar farmasi internasional:

USP (United States Pharmacopeia) telah mengembangkan panduan komprehensif untuk studi E&L. USP menekankan pentingnya System Suitability Testing dalam analisis E&L untuk memastikan konsistensi dan kepatuhan kualitas. Saat ini belum ada bab kompendial spesifik yang mengatur standar kesesuaian sistem untuk analisis E&L, sehingga USP mengembangkan Application Note sebagai panduan praktis.

ICH Q3D mengatur batas kontaminasi elemen logam berat, yang berkaitan erat dengan E&L karena beberapa bahan kemasan bisa melepaskan logam seperti tembaga, seng, atau timah ke dalam produk.

FDA (Amerika Serikat) mensyaratkan data E&L untuk produk parenteral, inhalasi, dan oftalmik. FDA juga mengeluarkan guidance tentang Container Closure Systems yang memuat persyaratan pengujian migrasi.

EMA (Eropa) memiliki pendekatan serupa dengan FDA, dengan tambahan penekanan pada penilaian risiko toksikologi menggunakan Threshold of Toxicological Concern (TTC).

7. Regulasi BPOM tentang E&L: Pangan vs Farmasi

Di Indonesia, pengaturan E&L dilakukan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM). Yang perlu dipahami adalah BPOM mengatur E&L dalam DUA jalur regulasi yang TERPISAH—satu untuk pangan (makanan dan minuman) dan satu lagi untuk farmasi (obat dan sediaan farmasi). Keduanya tidak boleh tertukar karena cakupan, persyaratan, dan pendekatan ujinya berbeda.

7.1 Regulasi E&L untuk Pangan: Peraturan BPOM Nomor 23 Tahun 2025

Peraturan BPOM Nomor 23 Tahun 2025 mengatur tentang kemasan pangan yang kontak langsung dengan makanan dan minuman. Regulasi ini menjadi payung hukum utama bagi industri pangan di Indonesia dalam memastikan keamanan bahan kemasan yang bersentuhan langsung dengan produk pangan.

Ruang lingkup PerBPOM 23/2025 meliputi:

• Syarat keamanan bahan kemasan pangan — Persyaratan teknis untuk bahan kemasan yang boleh digunakan untuk produk pangan, termasuk jenis bahan, aditif yang diperbolehkan, dan batasan migrasi zat.
• Pengujian migrasi — Pengujian zat yang bermigrasi dari bahan kemasan ke dalam pangan, baik migrasi secara keseluruhan (overall migration) maupun migrasi spesifik (specific migration) untuk zat tertentu seperti BPA, DEHP, dan logam berat.
• Penandaan dan dokumentasi — Kewajiban produsen kemasan untuk menyediakan dokumen keamanan dan penandaan yang jelas tentang kesesuaian kemasan dengan regulasi.
• Pengawasan dan penegakan hukum — Mekanisme pengawasan oleh BPOM terhadap kepatuhan industri kemasan pangan terhadap regulasi yang berlaku.

Penting untuk dicatat bahwa PerBPOM 23/2025 dirancang khusus untuk konteks pangan—di mana karakteristik makanan dan minuman (pH, lemak, suhu penyimpanan, lama simpan) berbeda signifikan dari sediaan farmasi. Migrasi zat ke dalam pangan memiliki profil risiko yang berbeda karena melewati saluran pencernaan, bukan disuntikkan atau dihirup.

7.2 Regulasi E&L untuk Farmasi: CPOB dan Persyaratan Registrasi Obat

Untuk industri farmasi, pengaturan E&L tidak dilakukan melalui satu peraturan BPOM yang tunggal, melainkan melalui beberapa instrumen regulasi sekaligus:

CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik) merupakan regulasi utama yang mengatur seluruh aspek manufaktur obat, termasuk persyaratan kemasan. CPOB mensyaratkan bahwa setiap bahan kemasan yang bersentuhan langsung dengan obat harus diuji kompatibilitasnya, termasuk pengujian migrasi zat dari kemasan ke dalam produk. CPOB juga mengatur bahwa sistem container-closure harus terbukti mampu melindungi produk selama masa simpan yang ditetapkan.

Persyaratan Registrasi Obat — Dalam pengajuan registrasi obat ke BPOM, pemohon wajib melampirkan data stabilitas produk dalam kemasan akhir, yang secara tidak langsung menguji performa kemasan terhadap migrasi zat. Untuk produk parenteral, oftalmik, dan inhalasi, data E&L yang lebih komprehensif sering kali diminta.

Farmakope Indonesia Edisi VI memuat spesifikasi teknis untuk bahan kemasan farmasi, termasuk uji migrasi untuk beberapa jenis kemasan tertentu. Standar ini menjadi rujukan teknis yang mengikat bagi industri farmasi di Indonesia.

7.3 Perbedaan Kritis: Regulasi Pangan vs Farmasi

Berikut perbedaan utama antara kedua jalur regulasi E&L di Indonesia:

• Rute paparan — Pangan melalui saluran pencernaan; farmasi ada yang disuntikkan, dihirup, atau dioleskan (risiko lebih tinggi).
• Batas migrasi — Pangan menggunakan batas migrasi berdasarkan PerBPOM 23/2025; farmasi menggunakan pendekatan TTC dan penilaian risiko toksikologi yang lebih ketat.
• Pelarut simulasi — Pangan menggunakan simulasi pangan (asam, alkali, lemak); farmasi menggunakan pelarut yang merepresentasikan formulasi obat aktual.
• Dokumentasi — Pangan memerlukan sertifikasi keamanan kemasan; farmasi memerlukan data kompatibilitas kemasan yang lebih detail dan terintegrasi dengan data stabilitas obat.
• Pengawasan — Keduanya diawasi oleh BPOM, tapi dengan pendekatan dan fokus pengawasan yang berbeda sesuai karakteristik produk masing-masing.

7.4 Implikasi bagi Industri Farmasi

Bagi produsen farmasi di Indonesia, pemahaman yang benar tentang perbedaan kedua regulasi ini sangat krusial. Menggunakan standar kemasan pangan untuk produk farmasi—atau sebaliknya—bisa berakibat pada kegagalan registrasi produk, temuan BPOM selama inspeksi, hingga risiko keamanan pasien yang nyata.

Studi E&L untuk produk farmasi harus dirancang dengan mempertimbangkan spesifikasi regulasi farmasi (CPOB dan persyaratan registrasi), bukan sekadar mengacu pada standar migrasi pangan dari PerBPOM 23/2025. Meskipun beberapa prinsip dasar pengujian migrasi serupa, parameter uji, batas yang diterima, dan pendekatan penilaian risikonya berbeda secara fundamental.

8. Studi Extractables: Desain dan Pelaksanaan

Studi Extractables merupakan langkah pertama dalam pengelolaan E&L. Tujuannya adalah mengidentifikasi semua zat yang BISA bermigrasi dari bahan kemasan ke dalam obat.

8.1 Desain Studi

Studi Extractables dirancang untuk mensimulasikan kondisi ekstrem yang bisa mempercepat migrasi zat dari bahan kemasan. Parameter yang umum diuji meliputi:

• Pelarut simulasi — digunakan pelarut dengan polaritas berbeda (air, etanol, heksan) untuk merepresentasikan berbagai jenis produk obat.
• Suhu — biasanya dites pada suhu lebih tinggi dari kondisi normal (60C, 80C, atau bahkan 121C) untuk mempercepat proses migrasi.
• Waktu — inkubasi dilakukan selama periode tertentu (24 jam hingga beberapa minggu) tergantung desain studi.
• Rasio permukaan — rasio antara permukaan bahan kemasan dan volume pelarut harus direpresentasikan dengan benar.

8.2 Analisis

Setelah ekstraksi, sampel dianalisis menggunakan teknik kromatografi dan spektrometri untuk mengidentifikasi dan mengkuantifikasi setiap zat yang ditemukan. Hasilnya berupa daftar lengkap Extractables beserta kadar masing-masing.

9. Studi Leachables: Analisis dalam Kondisi Nyata

Studi Leachables merupakan tahap kritis berikutnya. Berbeda dengan Extractables yang dilakukan di kondisi laboratorium yang terkontrol, Leachables dianalisis dalam kondisi nyata yang sesuai dengan penggunaan produk sebenarnya.

9.1 Perbedaan Pendekatan

Studi Leachables menggunakan produk obat aktual (bukan pelarut simulasi) yang disimpan dalam kemasan akhirnya pada kondisi penyimpanan yang ditentukan (misalnya 25C/60% RH atau 30C/65% RH). Analisis dilakukan pada beberapa titik waktu selama masa simpan produk.

9.2 Tantangan Analitis

Analisis Leachables jauh lebih menantang dari Extractables karena kadar zat yang ditemukan biasanya jauh lebih rendah (sering dalam ppb atau ppt). Selain itu, matriks obat yang kompleks bisa mengganggu deteksi dan identifikasi zat E&L.

10. Metode Analisis E&L: GC-MS, LC-MS, dan Teknik Lainnya

Analisis E&L memerlukan teknik kromatografi dan spektrometri canggih untuk mengidentifikasi dan mengkuantifikasi zat dalam kadar yang sangat rendah.

GC-MS (Gas Chromatography-Mass Spectrometry) digunakan untuk analisis senyawa volatil dan semi-volatile. Cocok untuk mendeteksi pelarut organik, plasticizer, antioksidan, dan monomer dari bahan plastik.

LC-MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) lebih cocok untuk senyawa non-volatile, termasuk surfaktan, stabilisator, dan degradan polimer. LC-MS juga lebih fleksibel untuk analisis matriks yang kompleks seperti sediaan cair dan biologik.

ICP-MS (Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry) digunakan khusus untuk analisis elemen logam, termasuk logam berat yang mungkin bermigrasi dari bahan kemasan atau peralatan produksi.

FTIR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy) dan Py-GC/MS (Pyrolysis-GC/MS) juga digunakan untuk karakterisasi bahan kemasan dan identifikasi polimer.

11. Batas Aman dan Penilaian Risiko E&L

Menemukan E&L dalam produk obat bukan berarti produk tersebut otomatis tidak aman. Yang kritis adalah apakah kadar E&L yang ditemukan masih di bawah batas aman yang ditetapkan.

11.1 Threshold of Toxicological Concern (TTC)

TTC merupakan pendekatan yang digunakan untuk menetapkan batas aman E&L berdasarkan profil toksikologi senyawa yang bersangkutan. Ada beberapa kategori TTC:

• Kelas 1 (sangat beracun) — batas sangat rendah, biasanya dalam ppb.
• Kelas 2 (beracun) — batas dalam rentang ppm rendah.
• Kelas 3 (berpotensi beracun) — batas lebih tinggi.
• Kelas 5/6 (risiko rendah) — batas relatif tinggi.

11.2 Safety Assessment

Penilaian risiko E&L dilakukan dengan membandingkan kadar yang ditemukan dengan batas TTC atau data toksikologi spesifik. Jika kadar E&L masih di bawah batas aman, produk dianggap memenuhi standar keamanan. Jika melampaui, diperlukan evaluasi lebih lanjut atau perubahan bahan kemasan.

12. Tren dan Tantangan Terkini dalam Pengelolaan E&L

Pengelolaan E&L terus berkembang seiring dengan kemajuan teknologi dan regulasi:

Single-Use Systems (SUS) dalam produksi biologik semakin meluas, membawa tantangan E&L baru karena penggunaan polimer sekali pakai yang beragam.

Nanomaterial dalam Kemasan seperti nanopartikel perak (antimikroba) dan nanokomposit membawa risiko E&L yang belum sepenuhnya dipahami.

Regulasi yang Makin Ketat — Badan regulasi semakin menuntut data E&L yang lebih komprehensif, terutama untuk produk parenteral dan biologik. Di Indonesia, penerapan PerBPOM 23/2025 untuk pangan dan pengetatan persyaratan CPOB untuk farmasi menjadi contoh nyata tren ini.

Kemasan Ramah Lingkungan yang menggunakan bahan baru (bio-based plastics) juga memerlukan evaluasi E&L baru karena profil kimianya berbeda dari bahan konvensional.

13. Kesimpulan

Extractables dan Leachables merupakan aspek kritis dalam keamanan produk farmasi yang tidak boleh diabaikan. Dari bahan kemasan primer hingga sistem manufaktur, setiap titik kontak potensial harus dievaluasi secara cermat.

Bagi industri farmasi di Indonesia, pemahaman mendalam tentang E&L menjadi semakin penting seiring dengan makin ketatnya standar regulasi. Perlu diingat bahwa BPOM mengatur E&L dalam DUA jalur regulasi yang terpisah: PerBPOM 23/2025 untuk pangan dan CPOB beserta persyaratan registrasi untuk farmasi. Keduanya tidak boleh tertukar karena cakupan dan persyaratannya berbeda.

Investasi dalam studi E&L yang komprehensif bukan hanya soal kepatuhan regulasi, tapi juga tentang jaminan keamanan pasien—yang merupakan prioritas utama setiap produk farmasi. Pendekatan proaktif dalam pengelolaan E&L, dimulai dari pemilihan bahan kemasan yang tepat, studi kompatibilitas yang memadai, hingga monitoring berkelanjutan selama masa simpan produk, merupakan investasi yang jauh lebih murah daripada konsekuensi dari produk yang terkontaminasi.