Cara Menghitung Ukuran Sampel Bahan Baku: Rencana Sampling n, p, dan r

Daftar Isi

1. Cara Menghitung Ukuran Sampel Bahan Baku: Rencana n, p, dan r

1. Cara Menghitung Ukuran Sampel Bahan Baku: Rencana n, p, dan r

Ketika bahan baku dikirim ke pabrik manufaktur, bahan-bahan tersebut merupakan potensi ancaman terhadap mutu produk jadi. Departemen kualitas tidak dapat berasumsi bahwa setiap kemasan, meskipun berasal dari pemasok bersertifikat, memiliki tingkat kemurnian dan keseragaman yang sama. Inilah sebabnya mengapa pengambilan sampel memainkan peran yang sangat penting dalam kepatuhan terhadap prinsip CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik).

Salah satu pertanyaan yang paling sering ditanyakan dalam pelatihan internal CPOB adalah mengenai berapa banyak wadah yang harus diambil sampelnya. Sayangnya, tidak ada jawaban yang sederhana untuk pertanyaan ini. Beberapa perusahaan masih menganut kebijakan mengambil sampel dari setiap kemasan yang diterima, sementara yang lain menyusun rencana sampling yang lebih ringkas berdasarkan hasil kualifikasi pemasok mereka.

Pemahaman mengenai rencana sampling n, p, dan r memberikan informasi yang bermanfaat bagi spesialis kualitas yang bertugas menyusun rencana sampling berbasis ilmiah sesuai dengan persyaratan regulatori.

Pentingnya Pengambilan Sampel Bahan Baku

Pengujian bahan baku dimulai jauh sebelum sampel sampai ke laboratorium. Jika pengambilan sampel tidak menghasilkan sampel yang representatif, maka metode analisis secanggih apa pun tidak akan menghasilkan data yang dapat diandalkan.

Praktik pengambilan sampel yang buruk dapat mengakibatkan:

• Diterimanya bahan yang terkontaminasi
• Gagal mendeteksi pergantian atau pencampuran wadah
• Keputusan pelepasan batch yang keliru
• Catatan temuan dari pemeriksa regulatori
• Penarikan produk dari peredaran

Oleh karena itu, pengambilan sampel dianggap sebagai salah satu proses pengendalian kualitas yang paling kritis dalam manufaktur farmasi.

Perspektif Regulasi

Penerapan peraturan mengharuskan produsen untuk menyusun prosedur yang menjelaskan cara pengambilan sampel bahan baku, identifikasi, pengujian, dan pelepasan. Pemeriksaan oleh pemeriksa regulatori mencakup:

• Prosedur pengambilan sampel yang digunakan
• Rencana pengambilan sampel
• Dokumen terkait kualifikasi pemasok
• Lokasi pengambilan sampel
• Peralatan pengambilan sampel
• Dokumen yang mencantumkan identitas sampel
• Lingkungan pengambilan sampel
• Kompetensi personel

Regulasi FDA dan CPOB di Uni Eropa tidak menentukan formula spesifik mengenai pengambilan sampel produk tertentu, namun mengharapkan produsen dapat mempertahankan pendekatan sampling mereka berdasarkan prinsip-prinsip ilmiah, kualifikasi pemasok, catatan riwayat kualitas, dan penilaian risiko.

Faktor yang Mempengaruhi Ukuran Sampel

Ada berbagai faktor yang perlu dipertimbangkan sebelum menentukan rencana pengambilan sampel, antara lain:

• Tingkat kualifikasi pemasok
• Tingkat kritisitas bahan
• Jumlah total wadah
• Prosedur manufaktur
• Variabilitas bahan
• Riwayat ketidaksesuaian sebelumnya
• Risiko kontaminasi silang
• Konfigurasi kemasan

Strategi pengambilan sampel untuk bahan aktif farmasi (API) berisiko tinggi biasanya berbeda dari bahan pengisi berisiko rendah yang diterima dari pemasok yang sudah terkualifikasi dengan baik.

Memahami Tiga Rencana Pengambilan Sampel

Dalam manufaktur farmasi, terdapat tiga metode pengambilan sampel yang dikenal dengan rencana n, p, dan r. Masing-masing metode memiliki kegunaannya tersendiri dan sebaiknya dipilih berdasarkan tingkat risiko, bukan berdasarkan kemudahan implementasi.

1. Rencana n (Sampling 100% Wadah)

Rencana n dianggap sebagai yang paling konservatif dari ketiga rencana, di mana setiap wadah dalam satu batch diambil sampelnya.

Misalnya, dalam pengiriman yang berisi 50 drum, semua drum diambil sampelnya. Teknik ini memastikan tingkat keyakinan yang tinggi dalam mendeteksi variabilitas antar wadah, namun membutuhkan waktu dan sumber daya yang cukup besar. Rencana n digunakan dalam kasus-kasus berikut:

• Bahan aktif farmasi (API)
• Bahan baku steril
• Bahan dengan potensi farmakologis tinggi
• Pemasok yang belum pernah diverifikasi
• Bahan yang memiliki masalah kualitas sebelumnya
• Bahan awal yang dianggap kritis

Meskipun rencana ini menghabiskan banyak sumber daya, rencana n secara signifikan menurunkan risiko penerimaan bahan yang tidak seragam atau salah identifikasi.

2. Rencana p (Akar Kuat Ditambah Satu)

Rencana p merupakan salah satu metode pengambilan sampel yang paling banyak diterima oleh pihak yang melakukan kualifikasi pemasok. Untuk menghitung jumlah unit sampel, digunakan rumus berikut:

Jumlah total unit sampel = √N + 1

Di mana:

• N = Jumlah total item yang akan diambil sampelnya

Nilai dibulatkan ke angka bulat terdekat.

Contoh 1

Misalkan terdapat 100 drum dalam satu pengiriman.

Perhitungan:

Jumlah total unit sampel = √100 + 1 = 10 + 1 = 11

Jadi, hanya 11 drum yang diambil sampelnya.

Contoh 2

Sebuah batch barang berisi 49 kantong.

Perhitungan:

Jumlah total unit sampel = √49 + 1 = 7 + 1 = 8

Jadi, dalam kasus ini, sampel diambil dari 8 kantong.

Rencana p membentuk instrumen yang sangat mudah dalam pengambilan sampel barang sambil memastikan pembeli bahwa produk memenuhi persyaratan kualitas tertentu, asalkan pemasok terus menunjukkan catatan kualitas yang baik selama kinerja mereka.

3. Rencana r (Sampling Berbasis Risiko)

Rencana sampling berkurang (reduced sampling) adalah rencana pengambilan sampel berbasis risiko yang diterapkan untuk bahan dari pemasok yang sudah disetujui dan kinerjanya terus dipantau. Rencana r berbeda dari rencana n dan p karena tidak memiliki model matematika. Keputusan berapa banyak wadah yang diambil sampelnya didasarkan pada penilaian risiko yang terdokumentasi dan data kinerja pemasok.

Rencana r dapat mencakup hal-hal berikut:

• Data audit pemasok
• Jumlah lot yang diterima berturut-turut
• Tingkat kritisitas
• Kemampuan proses
• Riwayat keluhan
• Analisis tren
• Kondisi transportasi
• Riwayat kinerja laboratorium sebelumnya

Misalnya, produsen farmasi dapat memilih untuk mengambil hanya sejumlah kecil sampel jika laktosa farmasi-grade yang sama diterima dari pemasok yang memiliki riwayat kepatuhan selama sepuluh tahun, dengan catatan uji identitas dan prosedur persetujuan pemasok telah dipenuhi.

Dasar untuk Rencana Sampling Berkurang harus selalu didokumentasikan dan ditinjau dari waktu ke waktu, karena rencana ini tidak boleh digunakan semata-mata untuk mengurangi beban kerja di laboratorium.

Membandingkan Rencana Pengambilan Sampel

Contoh Penerapan dalam Kehidupan Nyata

Misalkan Anda menerima 225 kemasan selulosa mikrokristalin dari vendor bersertifikat. Berikut adalah perbandingan berbagai skema pengambilan sampel:

• Rencana n – Pengujian dilakukan pada 225 kemasan.
• Rencana p – √225 + 1 = 15 + 1 = 16 kemasan.
• Rencana r – Jumlah sampling ditentukan berdasarkan penilaian risiko yang terdokumentasi, misalnya bisa berupa 8 atau 10 kemasan.

Pilihan seharusnya didasarkan pada spesifikasi manajemen risiko, bukan berdasarkan preferensi pribadi.

Kesalahan Umum dalam Pengambilan Sampel Bahan Baku

Kekurangan dalam pengambilan sampel sering kali disebabkan oleh prosedur yang buruk dalam audit CPOB, bukan oleh kesalahan perhitungan. Berikut adalah kesalahan-kesalahan yang paling sering terjadi:

• Mengurangi jumlah sampling untuk pemasok yang belum disetujui.
• Menggunakan skema pengambilan sampel yang sama untuk semua jenis bahan.
• Gagal memantau kinerja pemasok.
• Memilih wadah yang paling mudah dijangkau, bukan melakukan pengambilan sampel secara acak.
• Gagal menyesuaikan skema pengambilan sampel sesuai perubahan pemasok atau proses.
• Gagal memberikan justifikasi untuk pengambilan sampel berkurang.
• Menganggap bahwa pengambilan sampel yang lebih sedikit berarti tidak perlu melakukan pengujian identitas.

Menyusun Strategi Pengambilan Sampel Berbasis Risiko

Strategi pengambilan sampel yang berhasil harus didasarkan pada pedoman statistik dan pengetahuan ilmiah. Dalam menyusun Prosedur Operasional Standar (SOP) pengambilan sampel, perlu menganalisis pertanyaan-pertanyaan berikut:

• Apakah pemasok telah sepenuhnya disetujui dan secara berkala diperiksa?
• Apakah bahan tersebut telah lulus banyak pengujian dan memiliki kualitas yang memadai?
• Besaran risiko dari wadah yang cacat terhadap produk?
• Apakah terdapat bukti adanya variabilitas antar wadah?
• Apakah kemasan dan pengiriman menimbulkan risiko kontaminasi?
• Apakah pengujian memenuhi persyaratan regulasi dan standar yang berlaku?

Pertanyaan-pertanyaan ini dapat membantu dalam memilih rencana n, p, atau r berdasarkan jawaban yang diperoleh.

Persyaratan Dokumentasi

Setiap kegiatan pengambilan sampel harus dapat ditelusuri secara lengkap. Dokumentasi pengambilan sampel harus memuat informasi berikut:

• Nama bahan
• Nomor batch
• Nama pemasok
• Jumlah total wadah yang diterima
• Rencana pengambilan sampel (n, p, atau r)
• Rumus perhitungan ukuran sampel
• Nomor wadah
• Waktu pengambilan sampel
• Nama pengambil sampel dan tanda tangannya
• Peralatan yang digunakan untuk pengambilan sampel
• Kondisi lingkungan (jika berlaku)

Dokumentasi yang lengkap sangat penting tidak hanya untuk kepatuhan terhadap regulasi CPOB, tetapi juga sebagai bukti selama inspeksi regulatori.

Kesimpulan

Pengambilan sampel bahan baku jauh lebih kompleks daripada sekadar memilih beberapa sampel untuk pengujian laboratorium, karena harus dilakukan berdasarkan prinsip-prinsip ilmiah. Proses ini mempengaruhi keandalan hasil penelitian maupun kualitas produk farmasi secara keseluruhan. Sementara pengambilan sampel dengan rencana n memberikan tingkat kepastian maksimum melalui sampling 100% wadah, rencana p menyediakan kompromi yang efektif antara kepastian dan efisiensi melalui prinsip √N + 1. Pengambilan sampel dengan rencana r, ketika diperkuat dengan kualifikasi pemasok dan penilaian risiko, memungkinkan optimasi sumber daya tanpa mengorbankan kualitas.

Pengalaman menunjukkan bahwa rencana pengambilan sampel yang paling efektif adalah rencana yang selalu bersifat dinamis. Rencana ini harus berevolusi seiring dengan perkembangan proses manufaktur, kinerja pemasok, dan persyaratan regulasi. Rencana pengambilan sampel tidak boleh dipilih semata-mata dengan alasan “ini adalah cara kami selalu melakukannya.” Sebaliknya, rencana tersebut harus dikembangkan berdasarkan dasar rasional ilmiah, prinsip manajemen risiko, dan komitmen yang kuat terhadap pelestarian kualitas.

Referensi Regulasi

1. Panduan CPOB Uni Eropa, Volume 4, Bab 5: Produksi – health.ec.europa.eu
2. Panduan FDA untuk Industri: CGMP untuk Farmasi Jadi (21 CFR Bagian 211) – ecfr.gov
3. WHO Technical Report Series No. 1025, Annex 4: WHO Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products – who.int