Analisis Akar Masalah Kegagalan Validasi Pembersihan: Panduan Praktis

Daftar Isi

1. Mengidentifikasi Kegagalan Validasi Pembersihan
2. Langkah Awal: Implementasi Tindakan Pengendalian Segera
3. Memastikan Bahwa Kegagalan Benar-Benar Terjadi
4. Tinjauan Ulang Prosedur Pembersihan
5. Evaluasi Karakteristik Produk
6. Pemeriksaan Desain Peralatan
7. Evaluasi Parameter Pembersihan
8. Pemeriksaan Faktor Manusia
9. Pemeriksaan Prosedur Pengambilan Sampel
10. Menggunakan Alat Analisis Akar Masalah Secara Terstruktur
11. Implementasi CAPA yang Efisien
12. Menghindari Kesalahan Penyelidikan yang Umum
13. Menciptakan Proses Validasi Pembersihan yang Lebih Efisien

1. Mengidentifikasi Kegagalan Validasi Pembersihan

Kegagalan validasi pembersihan dapat terjadi dalam banyak cara yang berbeda. Misalnya, kasus paling jelas dari kegagalan validasi pembersihan mungkin merupakan melampaui batas penerimaan untuk suatu agen pembersihan, namun ada juga contoh lain yang menunjukkan kurangnya pengendalian atas proses pembersihan.

Tanda-tanda kegagalan validasi pembersihan yang paling umum meliputi:

• Hasil pengambilan sampel usapan yang melebihi kriteria penerimaan.
• Hasil pengambilan sampel bilasan yang gagal dalam pengujian.
• Residu terlihat setelah pembersihan.
• Level kontaminasi mikrobiologi di atas batas yang ditetapkan.
• Penyimpangan berulang pada titik pengambilan sampel yang sama.
• Gangguan disiplin dalam hasil validasi pembersihan yang diperoleh pada kesempatan validasi yang berbeda.
• Kegagalan uji efisiensi yang berdampak buruk pada hasil pengukuran.

Semua kejadian yang tercantum di atas harus diselidiki karena masing-masing kasus memicu kecurigaan adanya kesalahan dalam proses pembersihan atau validasi pembersihan.

2. Langkah Awal: Implementasi Tindakan Pengendalian Segera

Sebelum memulai penilaian menyeluruh, tindakan pengendalian yang diperlukan harus diambil untuk meminimalkan bahaya lebih lanjut.

Tindakan yang biasanya diambil sebagai respons terhadap situasi ini meliputi:

• Menghentikan pengoperasian mesin apa pun yang digunakan dalam manufaktur.
• Mengkuarkan batch yang terdampak jika diperlukan.
• Memberitahu departemen Jaminan Mutu dan Validasi.
• Menjaga data analitik dan sampel asli tetap utuh.
• Memastikan tidak ada perubahan yang dilakukan pada peralatan hingga penyelidikan dimulai.
• Meninjau catatan pembersihan terbaru dan catatan peralatan.

Langkah-langkah ini memastikan bahwa penyelidikan akan berhasil dan bahwa kontaminasi tidak akan terjadi lagi.

3. Memastikan Bahwa Kegagalan Benar-Benar Terjadi

Penting untuk diingat bahwa tidak setiap kegagalan dalam validasi pembersihan merupakan kegagalan aktual dalam metode pembersihan. Oleh karena itu, sangat penting untuk pertama-tama mengonfirmasi keakuratan hasil analitik.

Pertanyaan-pertanyaan yang harus diajukan meliputi:

• Apakah metode analitik beroperasi dengan benar?
• Apakah standar kalibrasi dapat diterima?
• Apakah instrumen berfungsi dengan baik?
• Apakah kondisi sistem terpenuhi?
• Apakah persiapan sampel dilakukan dengan akurat?
• Apakah perhitungan dinilai dengan benar?

Jika kesalahan analitik disingkirkan, maka langkah berikutnya dalam penyelidikan adalah proses pembersihan itu sendiri.

4. Tinjauan Ulang Prosedur Pembersihan

Langkah-langkah pembersihan biasanya merupakan hal pertama yang dianalisis oleh para penyelidik, namun evaluasi perlu dilakukan secara lebih mendalam daripada sekadar memeriksa apakah SOP telah dipatuhi selama proses.

Analisis apakah prosedur itu sendiri memiliki kemampuan teknis untuk menghilangkan kontaminan. Pertimbangkan pertanyaan-pertanyaan seperti:

• Apakah agen pembersihan yang digunakan sesuai untuk produk?
• Apakah urutan pembersihan tepat?
• Apakah konsentrasi deterjen dan waktu kontak cukup?
• Apakah volume bilasan cukup?
• Apakah suhu air berada dalam rentang tervalidasi?
• Apakah area yang sulit dibersihkan sudah termasuk?

Dengan demikian, prosedur mungkin diikuti dengan baik tetapi masih tidak efektif jika pada fase desain manufaktur prosedur tersebut tidak disusun dengan tepat.

5. Evaluasi Karakteristik Produk

Sifat-sifat produk yang sedang dibersihkan memainkan peran penting dalam efektivitas pembersihan. certain materials present more challenging cleaning issues than others.

Hati-hati terutama saat menangani produk dengan:

• Larutan rendah.
• Konsentrasi tinggi.
• Pengikat atau polimer kental.
• Zat berminyak atau ber воск.
• Warna intens.
• Jumlah gula berlebih.
• Residu degradasi termal.
• Material higroskopis.

Sebagai contoh, tablet pelepasan terkontrol yang terbuat dari polimer hidrofobik mungkin memerlukan metode pembersihan yang berbeda dibandingkan produk pelepasan segera yang diproduksi dalam peralatan yang sama. Pengetahuan menyeluruh mengenai komposisi residu membantu menjelaskan mengapa pembersihan tidak efektif.

6. Pemeriksaan Desain Peralatan

Desain peralatan sering menjadi faktor yang terlupakan dalam kegagalan validasi pembersihan. Meskipun prosedur pembersihan mungkin berfungsi dengan baik, prosedur tersebut dapat gagal menghilangkan residu di dalam peralatan yang dirancang dengan buruk.

Lakukan pemeriksaan terperinci pada mesin untuk:

• Dead legs pada sistem perpipaan.
• Retakan dan celah.
• Gasket yang rusak.
• Lass las yang buruk.
• Permukaan dalam yang kasar.
• Segel lama.
• Akumulasi residu produk di bawah mesin.
• Area yang tidak terjangkau dalam sistem CIP.

Jika diperlukan, gunakan endoskopi atau bongkar peralatan untuk memeriksa permukaan tersembunyi.

Dalam banyak kasus yang pernah saya tangani selama pekerjaan saya, residu ditemukan di bawah instalasi yang dapat dilepas yang tidak tercantum dalam protokol pembersihan.

7. Evaluasi Parameter Pembersihan

Efektivitas pembersihan didasarkan pada empat elemen, yang umumnya dikenal sebagai Lingkaran Sinner:

• Waktu.
• Suhu.
• Aktivitas kimia.
• Aktivitas mekanik.

Saat satu elemen biasanya diturunkan, salah satu elemen lainnya harus dinaikkan untuk mencapai efisiensi pembersihan yang serupa.

Selama penyelidikan, perbandingan parameter pembersihan aktual dengan yang ditentukan selama validasi diperlukan:

Parameter	Pertanyaan yang Perlu Diajukan
Waktu	Apakah durasi pembersihan tervalidasi dipertahankan?
Suhu	Apakah larutan pembersihan berada dalam rentang yang disetujui?
Konsentrasi kimia	Apakah deterjen disiapkan dengan benar?
Aksi mekanik	Apakah tekanan semprot atau penggosokan manual memadai?

8. Pemeriksaaan Faktor Manusia

Istilah “kesalahan operator” tidak boleh diambil secara sederhana, namun penilaian terkait personel tetap perlu dilakukan tanpa bias.

Pastikan Anda memeriksa apakah:

• Para operator mengikuti SOP yang disetujui.
• Titik pemeriksaan prosedur pembersihan telah diisi.
• Pembongkaran peralatan dilakukan apabila diperlukan.
• Alat pembersih sesuai dan layak pakai.
• Staf telah dilatih secara berkala dan tepat waktu.
• Periksa apakah shift mempengaruhi interaksi pembersihan.

Jika operator yang berbeda bertindak dengan cara yang berbeda dalam kondisi yang sama, hal itu melampaui kesalahan operator dan berarti bahwa pelatihan kurang atau prosedur pembersihan terlalu rumit.

9. Pemeriksaan Prosedur Pengambilan Sampel

Ada kasus ketika aktivitas pembersihan berjalan lancar tetapi ketika metode pengambilan sampel memperkenalkan kesalahan dalam hasil.

Studi harus membantu memvalidasi bahwa:

• Titik usapan ditempatkan sesuai dengan dokumen yang disetujui.
• Pengambilan sampel di lokasi paling tidak menguntungkan dilakukan.
• Bahan untuk usapan benar.
• Faktor pemulihan valid.
• Metode dan tekanan pengambilan sampel sama selama seluruh studi.
• Pengangkutan dan penyimpanan sampel dilakukan sesuai metode tervalidasi.

Menggunakan prosedur pengambilan sampel yang tidak konsisten akan menghasilkan data yang salah dan akan membuat lebih sulit untuk menemukan penyebab masalah.

10. Menggunakan Alat Analisis Akar Masalah Secara Terstruktur

Pemeriksa dapat memanfaatkan teknik terstruktur tertentu untuk memahami masalah atau situasi.

10.1 Metode Fishbone

Metode Fishbone digunakan untuk menyajikan semua kemungkinan penyebab dan masalah dalam enam kategori berbeda. Kategori-kategori tersebut adalah:

• Peralatan.
• Bahan.
• Metode.
• Manusia.
• Lingkungan.
• Pengukuran.

Metode ini membantu mengidentifikasi penyebab sebenarnya alih-alih mengasumsikan satu penyebab.

10.2 Teknik 5 Why

Teknik lima mengapa berfokus pada pertanyaan “mengapa?” berulang kali untuk mencapai penyebab asli dari suatu masalah.

Sebagai contoh, dapat ditanyakan:

P1. Mengapa usapan gagal?

J1. Residu melebihi batas penerimaan.

P2. Mengapa ada residu?

J2. Larutan pembersih tidak menghilangkan produk secara lengkap.

P3. Mengapa?

J3. Konsentrasi deterjen lebih rendah dari yang ditentukan.

P4. Mengapa?

J4. Pompa dosis delivers volume yang tidak benar.

P5. Mengapa?

J5. Pemeliharaan preventif pompa sudah terlambat.

Demikianlah, pemeliharaan pompa berperan sebagai penyebab sebenarnya meskipun larutan pembersih tampaknya tidak efektif.

11. Implementasi CAPA yang Efisien

Saat akar masalah telah dikonfirmasi, tindakan korektif dan tindakan pencegahan akan memperbaiki masalah yang ada serta menangani kelemahan sistem yang mendasar.

Contoh tindakan meliputi:

• Memodifikasi proses pembersihan.
• Mengubah deterjen.
• Mengubah desain peralatan.
• Memperbarui rencana pemeliharaan preventif.
• Meningkatkan pelatihan operator.
• Meninjau ulang metode validasi pembersihan.
• Menambahkan lebih banyak pemeriksaan dalam proses.
• Memperbarui penilaian risiko.

Pemeriksaan efektivitas selalu diperlukan untuk CAPA agar membuktikan bahwa masalah telah dihilangkan secara permanen.

12. Menghindari Kesalahan Penyelidikan yang Umum

Penyelidikan validasi pembersihan gagal karena kesalahan yang dapat dihindari.

Beberapa kesalahan paling umum meliputi:

• Mengulangi prosedur pembersihan tanpa penyelidikan.
• Mengasumsikan laboratorium telah membuat kesalahan.
• Tidak ada bukti untuk menyalahkan operator.
• Mengabaikan masalah desain peralatan.
• Penyelidikan ditutup sebelum akar masalah diverifikasi.
• Implementasi CAPA yang tidak tervalidasi.
• Kegagalan meninjau kembali asumsi produk worst-case setelah beberapa kali kegagalan.

13. Menciptakan Proses Validasi Pembersihan yang Lebih Efisien

Informasi yang diperoleh dari studi validasi yang gagal harus membantu meningkatkan program validasi pembersihan perusahaan di masa depan.

Perusahaan dapat meminimalkan kemungkinan filosofi yang berulang dengan:

1. Melakukan investigasi produk worst-case secara terperinci.
2. Mengevaluasi kemampuan pembersihan peralatan selama kualifikasi.
3. Memilih deterjen yang tepat sesuai dengan kimia residu.
4. Mengumpulkan dan menganalisis tren data yang diperoleh dari validasi pembersihan.
5. Meninjau protokol pembersihan secara berkala.
6. Memasukkan personel teknik, produksi, analitik, dan mutu dalam penyelidikan.

Validasi pembersihan harus diperlakukan sebagai prosedur yang berkembang seiring waktu karena produk, peralatan, dan metode terus berubah.

Kegagalan validasi pembersihan seharusnya tidak diartikan sebagai insiden terisolasi dari pengujian laboratorium. Ini adalah kesempatan untuk menilai efisiensi seluruh proses pembersihan, mulai dari momen desain peralatan hingga momen pengujian peralatan yang sudah dibersihkan di laboratorium.

Pengalaman menunjukkan bahwa penyelidikan akar masalah yang efektif menantang asumsi spesifik, menganalisis semua langkah pembersihan, dan mengandalkan bukti objektif alih-alih penjelasan yang nyaman.