Kesalahan Studi Asap dan Solusinya di Ruang Bersih Farmasi

Daftar Isi

1. Pendahuluan Studi Asap
2. Apa itu Studi Asap?
3. Pentingnya Studi Asap
4. Ekspektasi Regulasi
5. Kesalahan Umum dalam Studi Asap
6. Penyebab Akar di Balik Defisiensi Studi Asap
7. Solusi untuk Studi Asap yang Efektif
8. Peran Studi Asap dalam Strategi Pengendalian Kontaminasi
9. Menyiapkan Diri untuk Inspeksi Regulasi
10. Praktik Terbaik untuk Studi Asap yang Berhasil
11. Referensi Regulasi

1. Pendahuluan Studi Asap

Salah satu kualifikasi paling penting yang dilakukan di dalam fasilitas manufaktur farmasi steril adalah pelaksanaan studi asap (studi visualisasi aliran udara). Studi ini membuktikan secara visual bahwa aliran udara yang dihasilkan melindungi produk steril selama proses manufaktur, pengisian, dan selama kegiatan aseptik berlangsung.

Berdasarkan publikasi EU GMP Annex 1 (2022), telah terjadi banyak pembaruan terkait ekspektasi otoritas regulasi terhadap studi asap ini. Inspector sekarang mewajibkan perusahaan farmasi untuk melakukan studi asap mereka dan menunjukkan bahwa aliran udara akan terus menerus tetap efektif sepanjang operasi rutin (saat operator mengoperasikan peralatan).

Dari pengalaman penulis, kinerja HVAC fasilitas itu sendiri jarang menjadi satu-satunya penyebab kegagalan. Lebih sering, kegagalan disebabkan oleh kurangnya perencanaan, studi yang dilakukan dalam kondisi tidak realistis, atau karena kurangnya dokumentasi. Studi asap harus dirancang untuk menjawab pertanyaan sederhana: “Apakah aliran udara secara konsisten melindungi produk sepanjang seluruh proses manufaktur?”

2. Apa itu Studi Asap?

Studi asap adalah demonstrasi aliran udara yang secara visual mengilustrasikan jalur yang dilalui udara dan dampaknya terhadap sterilitas produk. Studi ini dilakukan menggunakan generator asap non-toksik atau tidak berbahaya lainnya di lingkungan terkendali untuk menilai karakteristik aliran udara di ruang bersih farmasi..

Setiap studi asap dievaluasi berdasarkan hal-hal berikut:

• Kehadiran aliran udara satu arah (unidirectional airflow).
• Seberapa cepat atau lambat udara dapat pulih setelah dikurangi dari area atau proses kritis.
• Kecepatan aliran udara (kecepatan udara yang bergerak melewati suatu objek).
• Hambatan terhadap aliran udara di dalam area-area kritis.
• Kehadiran atau tidak adanya turbulensi di sekitar area-area kritis.
• Perlindungan produk steril yang terbuka dari kontaminasi akibat aliran udara akibat aliran udara.

Berbeda dengan pemantauan lingkungan secara umum di mana kontaminasi dideteksi setelah terjadi, studi asap digunakan untuk mengidentifikasi masalah aliran udara yang dapat menyebabkan kontaminasi sebelum kontaminasi benar-benar terjadi.

3. Pentingnya Studi Asap

Pergerakan udara melalui suatu fasilitas adalah ukuran pengendalian kritis untuk mencegah kontaminasi selama manufaktur produk steril.

Sebuah studi asap mengonfirmasi hal-hal berikut:

• Udara yang telah difilter oleh HEPA mencapai semua area kritis secara tepat waktu.
• First air di lokasi produk yang terbuka tetap terjaga secara terus-menerus.
• Tindakan personel tidak mengganggu aliran udara yang dibutuhkan untuk melindungi produk yang terbuka.
• Lokasi peralatan tidak menciptakan turbulensi.
• Sistem udara kembali (return air) efektif menghilangkan kontaminasi dari fasilitas.

Studi asap juga memberikan bukti yang berkontribusi pada kualifikasi ruang bersih, validasi media fill, modifikasi fasilitas, dan penyelesaian inspeksi regulasi.

4. Ekspektasi Regulasi

Ada banyak regulasi internasional yang mensyaratkan pembuatan studi visualisasi aliran udara. Otoritas regulasi umumnya mengharapkan bahwa hasil studi visualisasi aliran udara menggunakan studi asap untuk menunjukkan jenis informasi berikut:

• Operasi dinamis
• Representasi proses aktual yang digunakan
• Skenario kondisi terburuk (worst case)
• Dokumentasi yang memadai melalui video
• Analisis ilmiah
• Penilaian berbasis risiko

Selama inspeksi manufaktur steril, inspector sering meminta salinan video visualisasi asap untuk memberikan bukti bahwa metode pengendalian kontaminasi sedang diterapkan.

5. Kesalahan Umum dalam Studi Asap

Organisasi menggunakan analisis kesalahan-kesalahan paling sering dari studi asap umum untuk meningkatkan kualitas studi dan kepatuhan regulasi.

5.1. Melakukan Studi Hanya تحت Kondisi Statis

Melakukan studi asap di ruangan kosong tanpa operator atau peralatan yang bergerak. Tidak ada sesuatu pun dalam manufaktur yang beroperasi dalam kondisi statis.

Studi asap dinamis harus mencakup:

• Pergerakan peralatan
• Pergerakan operator
• Transfer material
• Pembukaan pintu (jika berlaku)
• Intervensi rutin

Dari pengalaman sebelumnya, penulis sering melihat aliran udara yang baik di ruangan kosong, namun begitu kondisi manufaktur normal mulai berjalan, aliran udara menjadi turbulen.

5.2. Mengabaikan Kondisi Worst-Case

Hanya menguji studi asap unter kondisi operasional normal. Pengujian studi asap unter kondisi worst-case seharusnya dilakukan dan dapat mencakup:

• Jumlah operator maksimum
• Konfigurasi peralatan paling panjang
• Lebih dari satu operator/pembantu melakukan intervensi rutin secara bersamaan
• Konfigurasi produk dengan kemasan terbesar
• Jumlah material maksimum di dalam peralatan

Pengujian unter kondisi manufaktur normal akan memberikan kepercayaan terbatas pada pengendalian lingkungan terkontaminasi.

5.3. Penempatan Generator Asap yang Salah

Memperkenalkan asap dari lokasi yang tidak sesuai dengan di mana kontaminasi sesungguhnya dapat terjadi, sehingga menghasilkan pola aliran udara yang menyesatkan. Generator asap seharusnya mencerminkan sumber kontaminasi aktual yang ditemukan di area-area berikut:

• Tangan operator
• Permukaan peralatan
• Lokasi titik transfer item atau material
• Lokasi wadah terbuka
• Area prosesing kritis

Penempatan asap yang tepat saat melakukan pengujian akan meningkatkan nilai ilmiah dari hasil yang dikumpulkan.

5.4. Produksi Asap yang Berlebihan

Menghasilkan jumlah asap yang berlebihan tidak akan menghasilkan hasil yang lebih akurat. Awan asap yang tebal dapat memiliki beberapa efek negatif pada eksperimen:

• Dapat mengganggu aliran udara, sehingga mengaburkan visualisasi yang tersedia
• Dapat menciptakan turbulensi artifisial atau misrepresentasi kecepatan
• Dapat mendistorsi aliran udara

Tujuan akhirnya adalah membuat visualisasi aliran udara, bukan membanjirinya dengan asap. Pengurangan produksi asap secara terkontrol akan menghasilkan hasil yang lebih bermanfaat.

5.5. Dokumentasi Video yang Buruk

Agency regulasi menginginkan catatan berkualitas baik. Masalah paling umum dengan dokumentasi melalui video adalah:

• Posisi kamera yang buruk
• Penerangan yang tidak cukup
• Pencatatan tidak diselesaikan
• Tidak menyertakan timestamp
• Panjang rekaman yang pendek

Video berkualitas baik harus secara jelas menunjukkan pergerakan udara (aliran udara) sebelum kejadian kritis, selama kejadian kritis, dan setelah kejadian kritis.

5.6. Gagal Mengevaluasi Intervensi Operator

Operator adalah kontributor terbesar terhadap kontaminasi dalam proses aseptik. Studi asap harus mencakup semua intervensi ke proses aseptik termasuk:

• Menaruh barang
• Memuat komponen
• Menggerakkan sarung tangan
• Membuang barang
• Menambahkan stoper

Dengan memasukkan operator, penilaian dapat dilakukan mengenai apakah ada gangguan pada first air yang disalurkan ke permukaan kritis.

5.7. Mengabaikan Hambatan Aliran Udara

Perubahan peralatan juga dapat mengubah aliran udara. Hambatan aliran udara yang umum termasuk:

• Mesin pengisi berukuran besar
• Kamera
• Sensor
• Kontainer produk
• Alat-alat sementara

Setiap kali ada instalasi baru, dampak terhadap aliran udara harus dianalisis.

5.8. Desain Protokol yang Tidak Memadai

Protokol yang dirancang dengan buruk sering menghasilkan studi yang tidak lengkap. Protokol yang dirancang dengan baik harus menyediakan:

• Definisi tujuan studi
• Lokasi pengujian
• Spesifikasi generator asap
• Kriteria penerimaan
• Skenario intervensi
• Metode pengumpulan data
• Tanggung jawab individual

S tanpa protokol yang terdefinisi dengan baik, studi menjadi tidak konsisten dan sering sulit diinterpretasikan.

5.9. Interpretasi Aliran Udara yang Salah

Tidak semua turbulensi yang terlihat necessarily merupakan aliran udara yang tidak dapat diterima. Investigator harus membedakan antara:

• Turbulensi lokal yang dapat diterima
• Pemulihan aliran udara
• Gangguan pada first air
• Risiko paparan produk terhadap kontaminasi

Investigator harus menginterpretasikan aliran udara berdasarkan risiko kontaminasi, bukan hanya berdasarkan indikator visual.

5.10. Memperlakukan Studi Asap Sebagai Aktivitas Sekali Saja

Beberapa organisasi hanya melakukan studi asap ketika mengkuaisfikasi fasilitas. Seiring aliran udara dimodifikasi karena kondisi berikut, aliran udara harus diuji ulang setiap kali:

• Modifikasi peralatan
• Perubahan sistem HVAC
• Renovasi atau modifikasi fasilitas
• Modifikasi proses
• Pemeliharaan mayor
• Pengenalan produk baru

Status validasi dipertahankan dengan melakukan penilaian aliran udara secara berkala.

6. Penyebab Akar di Balik Defisiensi Studi Asap

Masalah sistemik sering mengakibatkan banyak contoh hasil studi asap yang tidak memadai atau cacat. Masalah sistemik tradisional dapat berasal dari:

• Program pengendalian kontaminasi yang tidak memadai
• Personel yang kurang terlatih dalam prosedur pengujian asap
• Penilaian risiko yang lemah untuk studi asap yang direncanakan
• Protokol pengujian asap yang disiapkan dengan buruk
• Pengetahuan terbatas tentang prinsip aliran udara
• Perencanaan yang tidak memadai
• Kurangnya sumber daya

Dengan mengidentifikasi dan menangani masalah sistemik, frekuensi kegagalan studi individual dapat dikurangi.

7. Solusi untuk Studi Asap yang Efektif

Ada banyak cara terbukti yang dapat digunakan organisasi untuk meningkatkan kualitas studi melalui praktik terbaik.

7.1. Kembangkan Protokol Berbasis Risiko

Protokol harus dikembangkan dengan menggunakan prinsip Manajemen Risiko Mutu. Pengujian berbasis risiko memberikan justifikasi ilmiah yang lebih kuat dengan fokus pada:

• Lokasi prosesing kritis
• Aktivitas berisiko tinggi
• Skenario kondisi terburuk
• Titik paparan produk

Pengujian berbasis risiko memberikan justifikasi ilmiah yang lebih kuat.

7.2. Simulasikan Operasi Manufaktur Reguler

Studi asap harus sedekat mungkin dengan produksi normal karena:

• Pemrosesan batch normal
• Pergerakan peralatan
• Aktivitas pekerja yang berbeda
• Transfer material
• Aktivitas pembersihan

Produksi simulasi yang realistis memberikan bukti yang lebih kuat mengenai hasil studi.

7.3. Latih Personel Secara Menyeluruh

Administrasi studi asap memerlukan personel untuk mengetahui:

• Aliran udara
• Pengendalian kontaminasi
• Penempatan kamera
• Operasi generator asap
• Ekspektasi regulasi

Personel yang terlatih dapat memberikan hasil studi yang dapat diandalkan.

7.4. Tingkatkan Kualitas Video

Gunakan:

• Beberapa kamera
• Perekaman high definition
• Penerangan yang memadai
• Perekaman kontinu
• Timestamp yang terlihat

Menyediakan video yang jelas dan terdokumentasi dengan baik akan meningkatkan kemungkinan studi yang dapat diinterpretasikan durante audit.

7.5. Lakukan Tinjauan Lintas Fungsi Studi Asap

Interpretasi studi asap harus mencakup masukan dari:

• Quality Assurance
• Validasi
• Produksi
• Engineering
• Mikrobiologi

Memiliki individu yang melakukan tinjauan lintas fungsi data studi akan mengurangi bias individual serta memberikan kebenaran teknis yang lebih baik.

8. Peran Studi Asap dalam Strategi Pengendalian Kontaminasi

Strategi pengendalian kontaminasi akan mencakup studi asap sebagai bagian dari kepatuhan EU GMP Annex 1. Studi asap akan memberikan informasi mengenai:

• Desain aliran udara
• Orang yang bekerja di area-area tersebut
• Pengaturan peralatan
• Metode proses aseptik
• Peningkatan proses

Dengan demikian, studi asap harus menjadi bagian dari program pemantauan lingkungan, studi media fill, validasi pembersihan, dan kualifikasi fasilitas.

9. Menyiapkan Diri untuk Inspeksi Regulasi

Persyaratan untuk inspeksi FDA dan Eropa dimulai dengan pengiriman protokol studi asap. Persyaratan lain mungkin termasuk video mentah, laporan studi, catatan investigasi, dokumentasi CAPA, dan penilaian risiko.

Untuk memastikan bahwa operasi saat ini konsisten dengan kondisi aliran udara yang telah divalidasi, disarankan agar fasilitas secara berkala meninjau studi asap historis.

10. Praktik Terbaik untuk Studi Asap yang Berhasil

Praktik baik umum untuk studi asap yang berhasil biasanya diikuti oleh organisasi yang memiliki program pengendalian kontaminasi yang matang.

Praktik Terbaik yang Direkomendasikan:

1. Lakukan studi unter kondisi dinamis.
2. Uji intervensi worst-case yang potensial.
3. Gunakan teknik generasi asap yang didasarkan secara ilmiah.
4. Rekam video berkualitas tinggi dari beberapa sudut.
5. Evaluasi perlindungan first air secara kontinu.
6. Tinjau aliran udara terkait dengan perubahan yang dibuat pada peralatan atau proses.
7. Integrasikan studi asap ke dalam strategi pengendalian kontaminasi Anda.
8. Latih personel pada teknik visualisasi aliran udara secara reguler.
9. Punya catatan dokumentasi yang lengkap.
10. Berkala trend temuan dan implementasikan CAPA sesuai kebutuhan.

Studi asap melayani tujuan yang jauh lebih besar dari sekadar memenuhi persyaratan regulasi; studi ini secara visual menunjukkan bagaimana aliran udara ruang bersih melindungi produk steril sepanjang manufaktur. Meskipun banyak organisasi tampaknya lebih menekankan pada produksi video yang dapat diterima daripada sebenarnya mengidentifikasi risiko kontaminasi sebelum berdampak pada kualitas produk, profesional farmasi yang berpengalaman.

Saya telah menemukan bahwa produsen farmasi yang lebih sukses cenderung menggunakan studi asap lebih sebagai alat perbaikan berkelanjutan dan kurang sebagai “latihan kualifikasi”. Dengan melakukan studi yang realistis, berbasis risiko, terdokumentasi dengan baik, dan divalidasi secara ilmiah, produsen dapat lebih mengembangkan strategi pengendalian kontaminasi mereka; meningkatkan keandalan proses aseptik mereka dan dengan percaya diri menyediakan bukti kepatuhan regulasi ketika diperlukan selama inspeksi regulasi.

11. Referensi Regulasi

1. EU GMP Guidelines Volume 4, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (2022) – https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en
2. FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice – https://www.fda.gov/media/71026/download
3. WHO Good Manufacturing Practices for Sterile Pharmaceutical Products – https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/gmp