Daftar Isi
- Pendahuluan
- Pedoman
- Tujuan
- Ruang Lingkup
- Cakupan Suplai
- Deskripsi Mesin
- Spesifikasi Teknis Komponen
- Utilitas
- Material Konstruksi
- Deskripsi Proses
- Langkah Keamanan dan Alarm
- Prosedur Factory Acceptance Test (FAT)
- Daftar Singkatan
1. Pendahuluan
Teknologi Blow-Fill-Seal (BFS) merupakan teknik manufaktur yang digunakan untuk menghasilkan wadah cair berukuran kecil (0,1 mL) hingga besar (500 mL atau lebih). Konsep dasar dari teknologi BFS ini adalah pembentukan wadah, pengisian, dan penyegelan dilakukan secara kontinu tanpa intervensi manusia, yang berlangsung di dalam area steril yang tertutup di dalam mesin. Dengan demikian, teknologi ini dapat diterapkan untuk memproduksi sediaan farmasi cair steril secara aseptik, sebagaimana dibahas secara mendalam dalam protokol kualifikasi desain mesin Form Fill Seal.
Proses tersebut terdiri dari beberapa tahap: pertama, resin plastik berkualitas farmasi diekstrusi secara vertikal melalui lubang berbentuk circular untuk membentuk tabung gantung yang disebut parison. Tabung hasil ekstrusi kemudian dimasukkan ke dalam cetakan dua bagian, dan tabung dipotong tepat di atas cetakan. Cetakan tersebut dipindahkan ke zona pengisian atau ruang pengisian steril, di mana jarum pengisi (mandrel) diturunkan dan digunakan untuk mengembangkan plastik agar membentuk wadah di dalam cetakan. Setelah wadah terbentuk, mandrel digunakan untuk mengisi wadah dengan cairan. Setelah proses pengisian selesai, mandrel ditarik kembali, dan cetakan atas sekunder melakukan penyegelan wadah.
Seluruh aktivitas berlangsung di dalam ruang tertutup steril yang berada di dalam mesin. Produk kemudian dikeluarkan ke area non-steril untuk proses pelabelan, pengemasan, dan distribusi. Teknologi Blow-Fill-Seal mengurangi intervensi personil sehingga menjadi metode yang lebih andal untuk persiapan aseptik produk farmasi steril. BFS digunakan untuk pengisian vial sediaan parenteral dan infus, tetes mata, dan produk inhalasi. Secara lebih luas, teknologi ini mendukung prinsip manufaktur produk steril yang patuh terhadap standar EU GMP Annex-1 untuk pengendalian kontaminasi.
2. Pedoman
Berikut merupakan pedoman yang dimaksudkan untuk membantu pabrikan memenuhi persyaratan dalam peraturan current good manufacturing practice (CGMP) dari lembaga terkait (21 CFR bagian 210 dan 211) saat memproduksi sediaan obat steril menggunakan proses aseptik. Pedoman ini menggantikan Pedoman Industri Tahun 1987 mengenai Produk Obat Steril yang Dihasilkan oleh Proses Aseptik. Revisi ini memperbarui dan memperjelas pedoman tahun 1987 sebelumnya.
Dokumen pedoman ini harus dibaca bersama dengan pedoman mengenai isi aplikasi obat steril yang berjudul “Pedoman untuk Pengajuan Dokumentasi Validasi Proses Sterilisasi dalam Aplikasi untuk Produk Obat Manusia dan Hewan”. Pedoman Pengajuan tersebut menjelaskan jenis informasi dan data yang harus disertakan dalam aplikasi obat untuk membuktikan kemanjuran proses sterilisasi pabrikan.
Pedoman ini melengkapi Pedoman Pengajuan dengan menjelaskan prosedur dan praktik yang akan membantu fasilitas manufaktur obat steril memenuhi persyaratan CGMP, termasuk desain fasilitas, kesesuaian peralatan, validasi proses, dan pengendalian mutu.
Pedoman dari FDA, termasuk pedoman ini, tidak menetapkan tanggung jawab yang bersifat hukum secara mengikat. Sebaliknya, pedoman menggambarkan pemikiran terkini lembaga terkait terhadap suatu topik dan harus dipandang hanya sebagai rekomendasi, kecuali persyaratan regulasi atau statistik tertentu yang dikutip. Penggunaan kata “seharusnya” dalam pedoman lembaga berarti sesuatu yang disarankan atau direkomendasikan, bukan diwajibkan.
3. Tujuan
Tujuan dari protokol kualifikasi desain (DQ) Mesin Form Fill Seal (FFS) ini adalah:
- Merancang mesin FFS dengan teknologi Form Fill Seal sesuai dengan User Requirement Specification (URS) pelanggan untuk penggunaan yang dimaksudkan.
- Membuktikan bahwa setiap operasi berlangsung sesuai dengan URS dan spesifikasi desain, serta toleransi yang ditentukan dalam dokumen ini dilakukan secara transparan dan memenuhi proses validasi untuk mendapatkan kualitas produk yang memuaskan pelanggan.
4. Ruang Lingkup
Ruang lingkup dokumen kualifikasi ini adalah untuk mendapatkan kepuasan pelanggan penuh dalam memperoleh kualitas produk yang diinginkan sesuai tujuan. Kualifikasi utilitas tidak termasuk dalam dokumen ini, namun utilitas yang diperlukan telah disebutkan.
Peralatan dirancang sesuai dengan URS dan akan digunakan untuk teknologi FFS sesuai dengan gambar dan spesifikasi. Peralatan harus ditempatkan di ruangan dengan kondisi steril, dan peralatan harus dioperasikan oleh insinyur atau operator yang berkualifikasi dan terlatih dalam kondisi tervalidasi sesuai norma CGMP.
5. Cakupan Suplai
Deskripsi:
- Model: VLM-875D
- Jumlah Cavities: 40+40
- Jumlah stasiun: 2
- Rentang pengisian produk: 2,5 mL hingga 4 mL
- Output: 16.500 unit/jam untuk 4 mL
- Material yang digunakan: LDPE yang telah disetujui
Aksesoris:
Mesin FFS dilengkapi dengan Ekstruder Assembly, Parrison Control, Filling Head di bawah LAF, Sistem CIP, Sistem SIP, Sistem Hidrolik, Sistem Pneumatik, Sistem pemotong kawat Nicron, sistem Auto Manual yang keseluruhan dikendalikan oleh PLC, sistem pemuatan otomatis LDPE Granules ke Hopper, dan Heat Exchanger untuk larutan produk.
Material Konstruksi:
Rangka mesin menggunakan SS 304 dengan permukaan matt, sedangkan seluruh bagian yang kontak dengan produk menggunakan SS 316L.
Fitur Keamanan:
Tersedia fitur keamanan yang memadai untuk melindungi operator dan material.
Sistem Kontrol:
Mesin FFS dapat dikendalikan dengan sistem Manual atau PLC.
Sistem Kelistrikan:
Sistem kelistrikan dirancang sesuai dengan fitur keamanan yang memadai sesuai CGMP.
6. Deskripsi Mesin
Mesin Dasar:
- Rangka dasar mesin terbuat dari SS 304.
- Seluruh bagian mesin dibungkus dengan stainless steel poles, termasuk pintu depan, pintu samping, pelindung belt, dan kabinet kontrol listrik.
- Sistem carriage cetakan dioperasikan dengan sistem Servo di sebelah kiri dan kanan.
- Klem cetakan utama diaktifkan dengan sistem hidrolik.
- Seluruh silinder hidrolik berlapis nickel.
Sistem Ekstrusi:
- Ekstruder termoplastik memiliki zona pencampuran pada sekrup dan terbuat dari material EN41 B-MUSCO.
- Suhu barrel dikontrol dalam lima zona oleh heater listrik yang dirancang khusus dengan isolasi yang tepat untuk meminimalkan kehilangan panas.
- Plastic LDPE disuplai dan dimuat melalui hopper stainless steel dengan sistem pemuatan otomatis dan pengumpanan melalui feed throat yang didinginkan air.
- Ekstruder digerakkan oleh motor AC 18,5 Kw dengan kontrol VFD dan gearbox.
- Output ekstruder hingga 100 Kg maksimum untuk LDPE Granules.
Sistem Pneumatik:
- Sistem pneumatik terdiri dari FRL, katup kontrol solenoid yang diatur dan dipasang pada manifold untuk fungsi ballooning, forming, dan fungsi mesin lainnya.
- Udara harus bebas oli, kering, bersih, dan difilter 0,2μ dengan tekanan 7 Kg/cm².
Sistem Vakum:
- Sistem vakum terdiri dari reservoir vakum dan regulator serta katup solenoid yang dipasang pada manifold.
- Vakum harus melalui perpipaan stainless steel bersih dengan tekanan 500 Hg/mm².
Sistem Pendingin:
- Sistem pendingin harus mensuplai aliran air coolant 500 Liter/jam pada tekanan 4 Kg/cm² dengan suhu 14°C – 16°C.
- Mesin FFS dilengkapi secara internal dengan sirkuit pendingin terpisah untuk cetakan utama, cetakan seal, rahang penahan, zona feed throat ekstruder, unit daya hidrolik, dan sistem pendingin barrel ekstruder dengan katup kontrol aliran yang tepat.
- Pisau panas yang diaktifkan oleh air cylinder dikontrol secara elektrik oleh controller solid-state.
Sistem Penangkap Asap:
- Sistem penangkap asap terdiri dari blower pada pisau pemotong parison yang mengekspos udara ke area luar ruangan bersih mesin.
7. Spesifikasi Teknis Komponen
- Motor Ekstruder
- Gear Ekstruder
- Barrel Ekstruder
- Hopper Ekstruder
- Hopper Loader
- Cetakan (Mould)
- Motor Hidrolik
- Pompa Hidrolik
- Katup Hidrolik
- Silinder Hidrolik
- Servo Motor Stasiun Kiri
- Servo Motor Stasiun Kanan
- Sistem Pneumatik
- Pneumatic FR
- Pneumatic Cylinder Cutter
- Pneumatic Cylinder Vacuum
- Pressure Gauge
- Vacuum Gauge
- Katup Solenoid
- Heater
- PLC
- Sensor
- VFD
8. Utilitas
Utilitas berikut diperlukan untuk pengoperasian mesin:
- Sumber Listrik: 415 V, 50 Hz, 72 Kw
- Udara Tekan (Bebas Oli): 6-7 Kg/cm²
- Air Dingin (Chilled Water): Suhu 14-16°C, 25-30 Liter/menit, 3,5 Kg/cm²
- Air Pendingin: Suhu 28-30°C, 25-30 Liter/menit, 3,5 Kg/cm²
- Vakum: 550 Hg/inch
- WFI: Suhu 40°C, 10 Liter/menit
- Uap Murni: 2,5-3 Kg/cm²
9. Material Konstruksi
- Rangka mesin: SS 304
- Panel dan pintu: SS 304 dan Lembar Akrilik Transparan/Kaca
- Unit pengunci: SS 304
- Bushing dengan segel wiper: GM-2
- Tie Rods: SS 304
- Pipa kontak produk: SS 316L
- Unit pengisian: SS 316L
- Nozel pengisian: SS 316L
- Dasar ekstruder: MS dilapisi epoxy
- Sekrup barrel: EN41B
- Ekstruder: Casting
- Hopper: SS 304
- Cetakan: Aluminum Bronze
- Head mesin: C45 & EN24 dengan pelapisan hard chrome
- Heater: Kawat nicron dengan isolasi asbes dan hot pad insulator
- Tangki oli hidrolik: MS powder coated
- Sistem CIP/SIP: SS 316L
- Pipa pendingin dan vakum: SS 304
10. Deskripsi Proses
Granules LDPE murni diekstrusi melalui barrel oleh sekrup barrel. Selama proses ekstrusi, granules dipanaskan oleh berbagai zona pemanas. Granules yang panas meleleh dan mengalir seperti cairan, mencapai head kemudian torpid, di mana material mengalir ke lima ruangan berbeda dan menuju die punch untuk membentuk tabung.
Tabung tersebut ditangkap oleh cetakan dan ditiup dengan udara steril yang telah difilter untuk membentuk botol di dalam cetakan. Produk yang telah dirilis oleh QA dikumpulkan ke dalam tangki buffer, difilter melalui cartridge filter 0,2μ, dan diisi ke dalam botol yang terbentuk di dalam cetakan.
Setelah pengisian produk pada volume yang diinginkan, botol disegel di dalam cetakan. Botol yang terisi dan tersegel keluar dari cetakan dan melewati conveyor ke area pengumpulan. Seluruh proses pembentukan botol, pengisian produk, dan penyegelan dilakukan dalam kondisi aseptik di bawah LAF.
Mesin dioperasikan pada lingkungan Kelas C sesuai WHO GMP.
11. Langkah Keamanan dan Alarm
Seluruh pengoperasian mesin berada dalam kondisi tertutup dan dilapisi panel serta pintu. Semua fungsi saling terkunci (interlock), dan jika terjadi malfungsi, mesin akan berhenti secara otomatis. Tombol darurat (emergency stop) dan alarm disediakan pada HMI dan panel frame. Seluruh komponen elektrik terinsulasi tinggi dan tertutup. Seluruh heater terisolasi dan tertutup. Sistem pembumian (earthing) yang tepat disediakan dari panel kontrol elektrik. Akses operator berfungsi dengan catu daya 24V DC.
Mesin telah dirancang untuk memenuhi precautions keselamatan tertinggi, guard, dan device keselamatan untuk melindungi operator dan personil pemeliharaan. Selain itu, terdapat berbagai tanda – Hati-hati – Bahaya – dan informasi yang dipasang pada mesin sesuai kepatuhan terhadap occupational safety and health act.
Pintu dan panel akses dilengkapi dengan safety interlock elektrik.
Sistem Pengisian Produk:
Sistem pengisian dikendalikan secara elektrik dengan nozel pressure fill. Sistem pengisian produk terdiri dari CIP, SIP, filter pengeringan, dan pengisian produk. Pembersihan dan sterilisasi seluruh saluran pemasukan produk telah tersedia. Stasiun pengisian produk berada di bawah LAF dan dijaga dalam kondisi aseptik.
Panel kontrol PLC disediakan pada mesin untuk mengendalikan mesin guna mendapatkan output yang diinginkan dengan kualitas terjamin.
12. Prosedur Factory Acceptance Test (FAT)
Factory Acceptance Test dilakukan sesuai dengan URS dan gambar desain serta kualifikasi desain. Setelah penyelesaian mesin sesuai kualifikasi desain, klien akan diinformasikan untuk melakukan factory acceptance test. Selama factory acceptance test, klien dapat menguji mesin sesuai URS dan kualifikasi desain.
Factory acceptance test terdiri dari:
- Desain mesin sesuai gambar yang disubmit
- Interlock dan langkah keamanan yang disediakan
- Spesifikasi komponen yang terpasang pada mesin
- Fungsi pengoperasian mesin FFS
- Test run mesin
- Run produk trial dan bottling
Dokumen Referensi:
- Material konstruksi dan sertifikat uji
- Sertifikat kalibrasi komponen yang diperlukan
- Sertifikat uji motor
- Layout drawing mesin BFS
- Gambar aliran produk
- Gambar sistem CIP dan SIP
- Manual instruksi PLC
- Sertifikat validasi area aseptik
- Sertifikat uji integritas HEPA
- Sertifikat uji partikel
- Sertifikat uji kecepatan udara
13. Daftar Singkatan
- LDPE: Low Density Poly Ethylene
- FFS: Form Fill Seal
- CGMP: Current Good Manufacturing Procedures
- WHO: World Health Organization
- SOS: Scope of Supply
- V: Voltage
- AC: Alternate Current
- DC: Direct Current
- SS: Stainless Steel
- PLC: Programmable Logic Controller
- Kw: Kilo Watt
- Hz: Hertz
- Kg: Kilogram
- FAT: Factory Acceptance Test
- URS: User Requirement Specification
