Daftar Isi
- Pentingnya MACO dalam Validasi Pembersihan
- Memahami Konsep Carryover
- Informasi yang Diperlukan Sebelum Menghitung MACO
- Metode Perhitungan MACO
- Contoh Praktis Perhitungan
- Pentingnya Pemilihan Produk Worst Case
- Kesalahan Umum dalam Perhitungan MACO
- Praktik Dokumentasi yang Baik
1. Pentingnya MACO dalam Validasi Pembersihan
Validasi pembersihan merupakan salah satu proses yang paling banyak dipelajari dan dianalisis selama inspeksi farmasi, karena menunjukkan bahwa pembersihan peralatan produksi dapat dilakukan dengan kualitas tinggi dan dengan jaminan penuh bahwa tidak akan terjadi kontaminasi silang. Meskipun pemeriksaan visual terhadap kebersihan permukaan sangat penting, otoritas juga mengharuskan perusahaan untuk menetapkan batas residu yang diizinkan secara maksimum untuk memastikan bahwa pembersihan yang efektif akan terjadi.
MACO atau maximum allowable carryover adalah batas maksimum residu produk yang sebelumnya diproduksi yang dapat ditransfer ke produk yang sedang diproduksi saat ini dengan tetap memastikan bahwa keamanan pasien tidak akan terancam. MACO menjadi dasar untuk menetapkan kriteria penerimaan analitis dan menentukan apakah hasil validasi pembersihan dianggap dapat diterima. Meskipun perhitungan MACO sangat umum dilakukan, pemahaman tentangnya masih kurang tepat. Saya telah meninjau berbagai protokol validasi di mana perhitungan ini disalin dari proyek sebelumnya tanpa memeriksa asumsi atau informasi toksikologis. Angka MACO tidak dapat dipercaya kecuali informasi yang digunakan dalam perhitungan tersebut kredibel. Oleh karena itu, setiap perhitungan harus didukung oleh bukti ilmiah yang relevan.
Semua pengujian validasi pembersihan dilakukan sesuai dengan kriteria yang telah ditetapkan sebelumnya untuk tingkat kontaminasi yang dapat diterima. Tanpa batas kontaminasi berbasis residu yang didukung secara ilmiah, evaluasi keberhasilan perlakuan pembersihan tidak dapat dilakukan. Signifikansi MACO yang dihitung dengan baik terletak pada beberapa hal berikut: perlindungan pasien dari kontaminasi silang, establishment kriteria untuk tingkat residu yang dapat diterima, dukungan protokol validasi pembersihan, bukti kepatuhan terhadap praktik manufaktur yang baik (GMP), penyediaan dasar yang konsisten untuk pengujian analitis, dan dukungan keputusan terkait validasi berbasis risiko. Alih-alih menerapkan batas sewenang-wenang seperti “10 ppm” atau “terlihat bersih”, standar yang ditetapkan oleh organisasi regulasi saat ini mengandalkan penerapan batas paparan berbasis kesehatan (HBEL) semaksimal mungkin.
2. Memahami Konsep Carryover
Mari kita asumsikan Produk A diproduksi hari ini dan Produk B diproduksi besok menggunakan peralatan yang sama. Bahkan setelah pembersihan, mungkin masih ada jejak Produk A yang tersisa pada permukaan peralatan. Tujuan validasi pembersihan bukanlah untuk menunjukkan bahwa tidak ada residu yang ada. Melainkan untuk menunjukkan bahwa setiap residu yang ada berada di bawah nilai ilmiah yang dapat diterima dan tidak menimbulkan risiko bagi pasien yang akan mendapatkan Produk B.
3. Informasi yang Diperlukan Sebelum Menghitung MACO
Sangat penting untuk memperoleh informasi produk dan proses sebelum perhitungan dapat dimulai. Terkait dengan metode yang digunakan, informasi ini mencakup: dosis terapi produk sebelumnya, dosis harian minimum produk berikutnya, HBEL atau ADE atau PDE, ukuran bets produk berikutnya, luas permukaan total peralatan yang digunakan bersama, area pengambilan sampel swab, faktor pemulihan dari swab yang digunakan, dan data toksikologis yang unik untuk produk. Jika informasinya tidak lengkap, hal itu dapat menyebabkan batas yang tidak valid.
4. Metode Perhitungan MACO
Ada beberapa pendekatan untuk menghitung MACO secara historis. Saat ini, batas paparan berbasis kesehatan lebih disukai oleh kelompok yang mengatur industri meskipun metode lama mungkin masih ada dalam program validasi yang telah digunakan dalam waktu lama. Ada tiga metode utama yang tersedia saat ini: metode dosis terapi, metode 10 ppm, dan metode Health-Based Exposure Limit (HBEL/PDE/ADE). Di antara teknik yang disebutkan di atas, metode HBEL adalah standar ilmiah saat ini.
Langkah 1: Temukan Batas Paparan Berbasis Kesehatan
Orang memulai dengan menemukan tingkat Paparan Harian yang Diizinkan (PDE), Paparan Harian yang Dapat Diterima (ADE), atau batas berbasis kesehatan lainnya yang ditetapkan untuk produk former. Angka-angka tersebut dibentuk berdasarkan hasil studi toksikologis dan bergantung pada faktor-faktor berikut: aksi farmakologis, toksisitas, genotoksisitas, karsinogenisitas, toksisitas reproduksi, dan faktor keamanan. Jika tidak ada PDE resmi, nilainya harus diturunkan oleh ahli toksikologi yang kompeten.
Langkah 2: Identifikasi Ukuran Bets Produk Berikutnya
Jumlah residu yang dapat ditransfer dengan aman bergantung pada ukuran bets produk upcoming. Misalnya, Produk Sebelumnya: API A, Ukuran Bets Produk Berikutnya: 500 kg. Ukuran bets yang lebih besar mengencerkan residu yang ada secara efektif sehingga memungkinkan lebih banyak carryover. Hanya ukuran bets komersial terkecil dari produk berikutnya yang harus digunakan kecuali ditentukan lain dalam kebijakan perusahaan. Ini meminimalkan pengenceran limbah dan oleh karena itu, dianggap sebagai skenario worst case.
Langkah 3: Terapkan Rumus MACO
Ketika kita menggunakan metode berbasis kesehatan untuk sistem MACO, kita memiliki persamaan sederhana: MACO = (PDE × Ukuran Bets Produk Berikutnya) ÷ Dosis Harian Maksimum Produk Berikutnya. Di mana PDE adalah Paparan Harian yang Diizinkan dari produk terakhir, Ukuran Bets adalah ukuran bets terkecil dari produk berikutnya, dan Dosis Harian Maksimum adalah dosis maksimum produk berikutnya dalam sehari. Dengan demikian, angka yang diperoleh memberi tahu kita MACO yang diizinkan dalam bets pembuatan.
Langkah 4: Konversi MACO ke Batas Residu Permukaan
Nilai MACO yang baru saja kita hitung dapat diterapkan ke seluruh kereta peralatan tetapi harus dikonversi menjadi batas yang dapat kita gunakan untuk diverifikasi melalui pengambilan sampel swab. Prosedurnya sangat sederhana. Nilai MACO harus dibagi dengan luas permukaan kontak peralatan. Berikut adalah contoh perhitungan: Luas permukaan total peralatan = 40.000 cm², MACO = 200 mg, Batas permukaan = 200 mg ÷ 40.000 cm² = 0,005 mg/cm². Hasil ini memberikan kriteria penerimaan untuk pengambilan sampel permukaan.
Langkah 5: Sesuaikan untuk Pemulihan Swab
Ketika kita memiliki batas permukaan, kita dapat memulai proses menyesuaikannya untuk pemulihan swab. Diketahui bahwa pengambilan sampel swab tidak dapat memulihkan 100% residu pada permukaan, jadi kita perlu melakukan beberapa studi pemulihan. Dengan kata lain, studi pemulihan swab akan membantu kita menilai efektivitas teknik swab kita dalam penghilangan residu. Dalam contoh kita, batas permukaan = 5 µg/cm² dan pemulihan swab = 80%. Dengan demikian kita akan dapat menghitung batas penerimaan analitis, berdasarkan faktor pemulihan.
5. Contoh Praktis Perhitungan
Mari kita pertimbangkan contoh yang akan kita buat: Potensi Produk A = 2 mg per hari, Ukuran bets terkecil Produk B = 200.000 g, Dosis harian tertinggi Produk B = 2 g per hari. Dengan menggunakan rumus: MACO = (2 mg × 200.000 g) ÷ 2 g = (2 × 200.000 × 1000) ÷ (2 × 1000) = 200.000 mg = 200 g. Hasil dari konversi unit, MACO yang diperoleh adalah jumlah Produk A yang dapat ditemukan dalam bets lengkap Produk B dengan aman. Kemudian, angka tersebut dikonversi menjadi nilai permukaan berdasarkan jumlah total area kontak peralatan serta disesuaikan berdasarkan pemulihan tervalidasi dari swab. Contoh yang disajikan menunjukkan bahwa interpretasi MACO tidak dapat dihasilkan hanya dengan satu cara, diperlukan beberapa langkah untuk menghitung agar mendapatkan batas pembersihan yang relevan.
6. Pentingnya Pemilihan Produk Worst Case
Perhitungan MACO tidak pernah dilakukan secara terpisah. Mereka selalu berkaitan dengan pemilihan produk worst case. Produk dengan hal-hal berikut sangat sering dipilih sebagai produk worst case untuk validasi pembersihan: PDE yang sangat rendah, efektivitas farmakologis yang tinggi, pemulihan pembersihan yang buruk, kelarutan yang rendah, dan adhesi yang sangat tinggi ke permukaan peralatan manufaktur. Pemilihan produk yang salah dapat menyebabkan batas residu yang terlalu ketat atau tidak memadai.
7. Kesalahan Umum dalam Perhitungan MACO
Saat mengaudit dokumentasi validasi pembersihan, kita melihat beberapa kesalahan umum. Ini termasuk: menggunakan nilai PDE atau ADE lama, menggunakan ukuran bets terbesar alih-alih yang terkecil, mengabaikan pemulihan dari swab, mencampuradukkan unit (mg, g, µg) dan tidak melakukan konversi aktual, menggunakan nilai MACO yang sama untuk peralatan yang berbeda tanpa menilai, selalu menggunakan batas historis tanpa memberikan justifikasi ilmiah untuk melakukannya, dan tidak menilai ulang MACO setelah formulasi produk atau perubahan toksikologis dilakukan. Cukup kesalahan konversi unit sudah cukup untuk mengubah batas penerimaan secara signifikan dan membuat studi validasi pembersihan tidak valid.
8. Praktik Dokumentasi yang Baik
Setiap perhitungan MACO harus sepenuhnya dapat ditelusuri dan tunduk pada verifikasi independen. Dokumentasi validasi harus berisi: sumber informasi toksikologis, justifikasi PDE atau ADE, lembar perhitungan, konversi unit, alasan ukuran bets, perhitungan luas peralatan, hasil pengujian wipe, kriteria akhir untuk persetujuan hasil, dan tanda tangan reviewer dan approver. Perhitungan yang terdokumentasi dengan baik memungkinkan kelancaran melalui inspeksi regulasi dan membuat pertanyaan tentang justifikasi ilmiah untuk batas residu yang ditetapkan lebih kecil kemungkinannya untuk muncul.
MACO jauh lebih dari sekadar rumus matematika. Ini sebenarnya adalah koneksi ilmiah penting antara penilaian risiko toksikologis dan validasi pembersihan saat ini. Setelah batas kesehatan ditetapkan, dapat dikatakan dengan bukti bahwa proses pembersihan benar-benar bekerja dalam menghindari kontaminasi silang dan memastikan keamanan pasien. Menurut pendapat saya, perhitungan MACO yang paling berhasil adalah那些 yang dilakukan dengan keterlibatan aktif spesialis dari validasi, toksikologi, kendali mutu, dan domain ilmiah analitis. Dengan demikian, dapat dinyatakan bahwa pendekatan terintegrasi semacam itu memungkinkan untuk membuat perhitungan yang kredibel dari sudut pandang ilmiah, dapat dieksekusi untuk diverifikasi, dan sepenuhnya sesuai dengan peraturan terbaru. Sehubungan dengan transisi produksi farmasi ke sistem kualitas berbasis risiko, sangat penting untuk mengetahui cara melakukan perhitungan MACO.
