Aseptic Processing and Sterilization by Filtration WHO GMP
Daftar Isi
- Tujuan Utama Pemrosesan Aseptik
- Kondisi Operasi Pemrosesan Aseptik
- Pemeliharaan Sterilitas Selama Pemrosesan Aseptik
- Waktu Sterilisasi Komponen
- Penanganan Cairan yang Tidak Dapat Disterilkan dalam Wadah Akhir
- Kemampuan Filter Steril 0,22 Mikron
- Kapan Filtrasi Tidak Memadai
- Metode Sterilisasi yang Dipilih
- Langkah Tambahan karena Risiko Filtrasi
- Waktu Optimal Filtrasi Steril Akhir
- Spesifikasi Filter untuk Pemrosesan Aseptik
- Penggunaan Filter Asbes
- Frekuensi Verifikasi Integritas Filter
- Metode Uji Integritas Filter yang Diterima
- Penanganan Perbedaan Waktu atau Tekanan Filtrasi
- Dokumentasi Hasil Uji Integritas Filter
- Verifikasi Integritas Filter Vent Gas dan Udara
- Penggunaan Filter Lebih dari Satu Hari Kerja
- Dampak Filter terhadap Produk
- Parameter Validasi Filtrasi
1. Tujuan Utama Pemrosesan Aseptik
Pertanyaan: Apa tujuan utama dari pemrosesan aseptik?
Jawaban: B. Mempertahankan sterilitas komponen yang dirakit
Pemrosesan aseptik merupakan proses produksi yang dilakukan dalam kondisi yang sangat terkendali untuk mencegah kontaminasi mikroba. Tujuan utamanya adalah memastikan bahwa komponen-komponen yang akan dirakit menjadi produk akhir tetap steril sepanjang proses perakitan dan pengisian. Ini mencakup pengendalian terhadap lingkungan, personel, peralatan, dan prosedur yang ketat.
Dalam praktik industri farmasi, pemrosesan aseptik sangat kritis untuk produk-produk parenteral seperti injeksi, tetes mata, dan sediaan steril lainnya. Proses ini memerlukan fasilitas kelas A (ISO 5) dengan aliran udara laminar dan pengawasan mikrobiologi yang ketat.
2. Kondisi Operasi Pemrosesan Aseptik
Pertanyaan: Pemrosesan aseptik harus beroperasi dalam kondisi yang:
Jawaban: B. Mencegah kontaminasi mikroba
Kondisi operasi pemrosesan aseptik dirancang khusus untuk meminimalkan risiko kontaminasi mikroba. Hal ini dicapai melalui penggunaan ruangan bersih dengan sistem HVAC khusus, tekanan positif, filtrasi HEPA, dan prosedur operasi yang ketat. Semua aktivitas harus dilakukan dengan cara yang tidak menimbulkan atau menyebarkan partikel dan mikroorganisme.
Kontrol lingkungan meliputi pemantauan partikel secara terus-menerus, pengujian microbiological load, dan pemeliharaan kondisi suhu serta kelembaban yang sesuai. Personel harus menjalani pelatihan khusus dan menggunakan pakaian pelindung steril yang lengkap.
3. Pemeliharaan Sterilitas Selama Pemrosesan Aseptik
Pertanyaan: Mempertahankan sterilitas selama pemrosesan aseptik memerlukan perhatian terhadap:
Jawaban: B. Lingkungan, personel, permukaan kritis, prosedur, periode penahanan, dan filter
Sterilitas dalam pemrosesan aseptik adalah hasil dari pengendalian menyeluruh terhadap berbagai faktor risiko. Lingkungan harus dijaga dalam kondisi kelas bersih yang memadai. Personel merupakan sumber kontaminasi utama sehingga harus dikontrol ketat melalui pelatihan, pakaian pelindung, dan prosedur masuk yang ketat.
Permukaan kritis yang bersentuhan dengan produk harus disterilkan dengan metode yang tepat. Prosedur operasi harus divalidasi dan dilakukan sesuai standar. Periode penahanan (holding time) antara sterilisasi dan penggunaan harus divalidasi untuk memastikan produk tetap steril. Filter steril diperlukan untuk filtrasi produk dan filtrasi udara.
4. Waktu Sterilisasi Komponen
Pertanyaan: Komponen harus disterilkan:
Jawaban: A. Sebelum perakitan aseptik
Semua komponen yang akan bersentuhan dengan produk steril harus melalui proses sterilisasi sebelum digunakan dalam perakitan aseptik. Metode sterilisasi yang digunakan dapat berupa sterilisasi uap (autoklaf), sterilisasi kering, filtrasi steril, atau metode lain yang sesuai. Setelah disterilkan, komponen harus ditangani dengan teknik aseptik selama perpindahan ke area produksi.
Proses sterilisasi komponen harus divalidasi untuk memastikan kondisi yang cukup membunuh atau menghilangkan mikroorganisme. Dosis sterilisasi harus ditentukan berdasarkan bioburden awal dan tingkat kesterilan yang diinginkan.
5. Penanganan Cairan yang Tidak Dapat Disterilkan dalam Wadah Akhir
Pertanyaan: Cairan yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhirnya harus:
Jawaban: B. Difiltrasi melalui filter steril 0,22 mikron
Beberapa produk farmasi sensitif terhadap panas dan tidak dapat disterilkan dengan metode termal dalam wadah akhirnya. Untuk produk-produk ini, filtrasi steril merupakan metode yang diadopsi. Filter dengan ukuran pori 0,22 mikron atau lebih kecil digunakan untuk menghilangkan mikroorganisme dari larutan.
Proses filtrasi harus dilakukan dalam kondisi aseptik untuk mencegah kontaminasi ulang. Filter yang digunakan harus divalidasi kemampuannya dalam mempertahankan sterilitas dan tidak berinteraksi dengan produk.
6. Kemampuan Filter Steril 0,22 Mikron
Pertanyaan: Filter steril 0,22 mikron dapat menghilangkan:
Jawaban: C. Bakteri dan jamur
Filter dengan ukuran pori 0,22 mikron (220 nanometer) mampu menahan partikel berukuran mikroskopis termasuk bakteri dan jamur (molds). Bakteri umumnya memiliki ukuran 0,5-5 mikron sehingga dapat ditahan oleh filter ini. Namun, filter 0,22 mikron tidak dapat menahan virus yang berukuran lebih kecil (20-300 nanometer) maupun prions.
Pemilihan filter harus berdasarkan ukuran pori yang sesuai dengan target mikroorganisme. Untuk produk yang berpotensi terkontaminasi virus, dapat dipertimbangkan filter dengan ukuran lebih kecil atau metode sterilisasi tambahan.
7. Kapan Filtrasi Tidak Memadai
Pertanyaan: Filtrasi saja TIDAK memadai ketika:
Jawaban: B. Sterilisasi dalam wadah akhir memungkinkan
Filtrasi steril dianggap sebagai metode alternatif ketika sterilisasi terminal tidak dapat dilakukan karena sifat produk yang sensitif terhadap panas. Namun, jika produk dapat distérilkan dalam wadah akhirnya (terminal sterilization), maka metode ini lebih disukai karena memberikan jaminan sterilitas yang lebih tinggi.
Sterilisasi terminal dalam wadah akhir (misalnya dengan uap panas) memberikan tingkat Assurance of Sterility (SAL) yang lebih terjamin dibandingkan filtrasi. Filtrasi memiliki risiko tersendiri seperti keretakan filter, channeling, atau kegagalan integritas yang tidak terdeteksi.
8. Metode Sterilisasi yang Dipilih
Pertanyaan: Metode sterilisasi yang disukai ketika memungkinkan:
Jawaban: B. Sterilisasi uap
Sterilisasi uap (steam sterilization) atau autoklaf merupakan metode sterilisasi yang paling disukai dan paling banyak digunakan dalam industri farmasi. Metode ini mengandalkan kombinasi suhu tinggi (biasanya 121°C) dan tekanan uap untuk membunuh mikroorganisme termasuk spora bakteri yang resisten.
Keunggulan sterilisasi uap meliputi efektivitas tinggi, penetrasi yang baik, tidak meninggalkan residu beracun, dan biaya operasional yang relatif rendah. Metode ini divalidasi dengan baik dan merupakan standar industri untuk banyak produk farmasi.
9. Langkah Tambahan karena Risiko Filtrasi
Pertanyaan: Karena risiko tambahan, filtrasi mungkin memerlukan:
Jawaban: B. Double filtrasi atau lapisan filter steril kedua
Filtrasi steril mengandung risiko tersendiri seperti kerusakan filter, channeling, atau penetrasi mikroorganisme. Untuk mengurangi risiko ini, praktik terbaik merekomendasikan penggunaan double filtrasi atau menambahkan lapisan filter steril kedua. Hal ini memberikan redundancy dan jaminan lebih tinggi terhadap sterilitas produk.
Double filtrasi dapat dilakukan dengan menghubungkan dua filter secara seri, atau menggunakan filter dengan dua lapisan membran. Setiap lapisan harus memiliki integritas yang terverifikasi sebelum dan setelah penggunaan.
10. Waktu Optimal Filtrasi Steril Akhir
Pertanyaan: Filtrasi steril akhir harus terjadi:
Jawaban: C. Seberapa dekat mungkin dengan titik pengisian
Filtrasi steril akhir harus dilakukan sedekat mungkin dengan titik pengisian (filling point) untuk meminimalkan risiko kontaminasi ulang selama perpindahan. Semakin jauh jarak antara filter dan titik pengisian, semakin besar risiko kontaminasi dari pipa, valve, dan komponen lainnya.
Desain sistem filtrasi harus mempertimbangkan minimisasi dead legs, penggunaan pipa yang disterilkan, dan pemeliharaan tekanan positif pada sistem. Validasi sistem termasuk penentuan holding time setelah filtrasi.
11. Spesifikasi Filter untuk Pemrosesan Aseptik
Pertanyaan: Filter yang digunakan dalam pemrosesan aseptik harus memiliki:
Jawaban: B. Shedding serat minimal (hampir nol)
Filter yang digunakan dalam pemrosesan aseptik harus memiliki karakteristik shedding serat yang sangat minimal atau hampir nol. Serat yang terlepas dari filter dapat menjadi partikulat asing dalam produk farmasi dan menimbulkan risiko keselamatan pasien.
Material filter harus kompatibel dengan produk dan tidak melepaskan zat kimia atau partikel ke dalam larutan yang difiltrasi. Validasi filter meliputi pengujian partikulat dan ekstraktabel untuk memastikan keamanan produk.
13. Penggunaan Filter Asbes
Pertanyaan: Filter yang mengandung asbes:
Jawaban: C. Tidak pernah diizinkan
Filter yang mengandung asbes sama sekali tidak diizinkan dalam industri farmasi modern. Asbes merupakan bahan yang diketahui bersifat karsinogenik dan dapat menyebabkan penyakit paru-paru serius. Penggunaannya telah dilarang di sebagian besar negara dan industri farmasi.
Semua material yang bersentuhan dengan produk farmasi harus memenuhi persyaratan keamanan dan tidak boleh mengandung bahan berbahaya. Filter modern terbuat dari material sintetis seperti polysulfone, polyethersulfone, PTFE, atau nylon yang telah terbukti aman.
13. Frekuensi Verifikasi Integritas Filter
Pertanyaan: Integritas filter harus diverifikasi:
Jawaban: B. Sebelum penggunaan dan dikonfirmasi segera setelah penggunaan
Verifikasi integritas filter merupakan prosedur kritis yang harus dilakukan sebelum dan setelah setiap penggunaan filtrasi. Uji integritas sebelum penggunaan memastikan filter dalam kondisi baik dan berfungsi normal. Uji setelah penggunaan mengkonfirmasi bahwa filter tidak rusak selama proses filtrasi.
Metode uji integritas meliputi bubble point test, diffusive flow test, dan pressure hold test. Hasil uji harus dicatat dalam batch record sebagai bagian dari dokumentasi produksi.
14. Metode Uji Integritas Filter yang Diterima
Pertanyaan: Metode uji integritas filter yang diterima meliputi:
Jawaban: C. Bubble point, diffusive flow, pressure hold
Tiga metode utama uji integritas filter yang diakui secara internasional adalah bubble point test, diffusive flow test, dan pressure hold test. Setiap metode memiliki prinsip kerja dan aplikasi yang berbeda.
Bubble point test mengukur tekanan yang diperlukan untuk mendorong cairan keluar dari pori-pori filter. Diffusive flow test mengukur laju aliran gas yang melewati filter yang dilembapkan. Pressure hold test mengukur penurunan tekanan dalam sistem tertutup. Pemilihan metode harus berdasarkan validasi dan spesifikasi pabrikan.
15. Penanganan Perbedaan Waktu atau Tekanan Filtrasi
Pertanyaan: Perbedaan signifikan dalam waktu atau tekanan filtrasi selama produksi harus:
Jawaban: C. Dicatat dan diselidiki
Setiap penyimpangan dari parameter filtrasi yang telah divalidasi harus dicatat secara menyeluruh dan diselidiki untuk menentukan dampaknya terhadap kualitas produk. Perubahan waktu filtrasi atau tekanan dapat mengindikasikan masalah seperti filter yang tersumbat, keretakan, atau perubahan sifat produk.
Investigasi harus dilakukan sesuai prosedur deviasi yang berlaku. Penilaian risiko harus dilakukan untuk menentukan apakah batch perlu ditolak atau dapat dipertimbangkan untuk rilis dengan justifikasi ilmiah yang memadai.
16. Dokumentasi Hasil Uji Integritas Filter
Pertanyaan: Hasil uji integritas filter harus dimasukkan ke dalam:
Jawaban: C. Batch record
Dokumentasi hasil uji integritas filter merupakan bagian integral dari batch record produksi. Ini termasuk hasil uji sebelum dan setelah penggunaan, metode yang digunakan, dan kriteria penerimaan yang diterapkan.
Batch record harus menunjukkan bahwa semua langkah kontrol mutu telah dilakukan dengan benar dan hasil memenuhi spesifikasi yang ditentukan. Dokumentasi ini penting untuk trazabilitas dan inspeksi regulator.
17. Verifikasi Integritas Filter Vent Gas dan Udara
Pertanyaan: Integritas filter vent gas dan udara harus dikonfirmasi:
Jawaban: C. Setelah penggunaan
Filter vent pada tangki dan sistem pengolahan harus diverifikasi integritasnya setelah setiap penggunaan. Filter vent berfungsi melindungi produk dari kontaminasi mikroba dari udara atmosfer. Setelah digunakan, integritas filter harus diperiksa untuk memastikan tidak ada kerusakan yang terjadi selama proses.
Filter vent juga perlu diuji secara berkala sesuai jadwal yang divalidasi. Jika filter vent gagal uji integritas, produk dalam tangki mungkin terkontaminasi dan perlu dievaluasi risikonya.
18. Penggunaan Filter Lebih dari Satu Hari Kerja
Pertanyaan: Filter dapat digunakan untuk lebih dari satu hari kerja hanya jika:
Jawaban: A. Telah divalidasi untuk penggunaan extended
Penggunaan filter selama lebih dari satu hari kerja hanya diperbolehkan jika telah divalidasi secara menyeluruh. Validasi harus mencakup pengujian pertumbuhan mikroba, perubahan parameter filtrasi, dan stabilitas integritas filter selama periode penggunaan yang dimaksud.
Prosedur harus明确规定 kondisi penyimpanan filter antara penggunaan, termasuk perlindungan dari kontaminasi. Periode penahanan (holding time) harus divalidasi untuk memastikan filter tetap steril dan efektif.
19. Dampak Filter terhadap Produk
Pertanyaan: Filter tidak boleh mempengaruhi produk dengan cara:
Jawaban: B. Menghilangkan atau melepaskan zat
Filter harus inert dan tidak boleh berinteraksi dengan produk farmasi. Filter tidak boleh menyerap atau menghilangkan komponen aktif dari produk, juga tidak boleh melepaskan zat kimia, partikel, atau serat ke dalam produk.
Kompatibilitas filter dengan produk harus divalidasi melalui studi ekstraksi dan adsorpsi. Parameter yang dievaluasi termasuk penurunan potensi produk, perubahan pH, dan kehadiran partikulat atau leachable dari material filter.
20. Parameter Validasi Filtrasi
Pertanyaan: Validasi harus menentukan:
Jawaban: B. Waktu filtrasi untuk volume tertentu dan tekanan yang diperlukan
Validasi filtrasi harus menentukan parameter operasional kunci termasuk waktu filtrasi yang dibutuhkan untuk volume tertentu dan tekanan operasi yang diperlukan. Parameter ini menjadi基准 untuk operasional sehari-hari dan deteksi anomali.
Validasi juga harus mencakup uji integritas filter, kompatibilitas material filter dengan produk, kemampuan filter dalam mempertahankan sterilitas, dan evaluasi partikulat shedding. Data validasi digunakan untuk menetapkan spesifikasi filter dan prosedur operasional.
Kesimpulan
Pemrosesan aseptik dan sterilisasi melalui filtrasi merupakan aspek kritis dalam produksi sediaan farmasi steril. WHO GMP memberikan pedoman komprehensif yang mencakup aspek teknis, kualifikasi, validasi, dan kontrol mutu. Implementasi yang ketat terhadap prinsip-prinsip ini diperlukan untuk memastikan keamanan dan kualitas produk farmasi yang steril.
Industri farmasi terus mengembangkan teknologi dan praktik terbaik untuk meningkatkan jaminan sterilitas produk sambil mengurangi risiko kontaminasi. Kolaborasi antara quality assurance, quality control, dan engineering diperlukan untuk mencapai standar kualitas tertinggi dalam produksi aseptik.
Sumber: WHO Technical Report Series 961, Annex 6 – Good Manufacturing Practices for Sterile Pharmaceutical Products
