Daftar Isi
1. Daftar Periksa Utama WHO TRS 1044 Annex-2: Panduan Komprehensif Monitoring Cleanroom dan Sterilisasi dalam Industri Farmasi
World Health Organization (WHO) Technical Report Series 1044 Annex-2 merupakan pedoman penting yang mengatur standar kebersihan dan sterilisasi dalam produksi farmasi. Dokumen ini memuat serangkaian persyaratan ketat terkait monitoring lingkungan, pengambilan sampel, serta proses sterilisasi yang harus dipatuhi oleh setiap fasilitas manufaktur farmasi. Berikut adalah penjelasan komprehensif mengenai poin-poin kritis yang tercantum dalam dokumen tersebut.
A. Pengambilan Sampel Sterilitas
Untuk produk yang diisi secara aseptik, pengambilan sampel harus mencakup wadah yang diisi pada awal dan akhir produksi batch. Pengambilan sampel tambahan, misalnya setelah intervensi kritis terjadi, perlu dipertimbangkan berdasarkan pendekatan penilaian risiko. Hal ini penting karena titik-titik tersebut merupakan momen paling rentan terhadap kontaminasi mikroba.
Pada produk yang telah mengalami sterilisasi panas dalam wadah akhir, sampel yang diambil harus mewakili lokasi kondisi terburuk, seperti bagian yang paling dingin atau paling lambat mencapai suhu sterilisasi dalam setiap muatan. Jika proses manufaktur menghasilkan sub-batch, seperti pada produk yang disterilisasi secara terminal, maka sampel sterilitas dari setiap sub-batch harus diambil dan uji sterilitas harus dilakukan secara terpisah untuk masing-masing sub-batch.
Lokasi pengambilan sampel unit yang telah diisi sebelum sterilisasi harus didasarkan pada skenario kondisi terburuk dan harus mewakili keseluruhan batch. Semua organisme yang ditemukan selama pengujian beban mikroba harus diidentifikasi, dan dampaknya terhadap efektivitas proses sterilisasi harus ditentukan secara akurat.
B. Pengujian Beban Mikroba (Bioburden Testing)
Pengujian bioburden harus dilakukan pada setiap batch, baik untuk produk yang diisi secara aseptik maupun produk yang disterilisasi secara terminal. Hasil pengujian ini harus dipertimbangkan sebagai bagian dari tinjauan batch akhir. Harus ada batas yang ditetapkan untuk beban mikroba tepat sebelum filter sterilisasi grade terakhir atau sebelum proses sterilisasi terminal, yang berkaitan langsung dengan efisiensi metode sterilisasi yang akan digunakan.
Pengambilan sampel harus mewakili skenario kondisi terburuk, misalnya diambil pada akhir masa penahanan (hold time). Pendekatan ini memastikan bahwa parameter paling kritis dapat teridentifikasi dan dikendalikan secara efektif.
C. Identifikasi dan Monitoring Mikroorganisme
Mikroorganisme yang terdeteksi di area grade A dan grade B harus diidentifikasi hingga tingkat spesies. Potensi dampak mikroorganisme tersebut terhadap kualitas produk, baik untuk setiap batch yang terlibat maupun terhadap kondisi pengendalian secara keseluruhan, harus dievaluasi secara menyeluruh. Monitoring mikrobiologis personel di area grade A dan B wajib dilakukan, termasuk pengambilan sampel personel secara berkala selama proses produksi berlangsung.
Monitoring harus mencakup personel yang terlibat dalam intervensi kritis, minimal pada sarung tangan, tetapi mungkin juga memerlukan monitoring area pakaian pelindung sesuai kebutuhan proses, serta pada setiap keluar dari ruang bersih grade B (sarung tangan dan pakaian pelindung). Jika monitoring sarung tangan dilakukan setelah intervensi kritis, sarung tangan luar harus diganti sebelum aktivitas produksi dilanjutkan. Demikian pula jika monitoring pakaian pelindung diperlukan setelah intervensi kritis, setiap pakaian pelindung harus diganti sebelum aktivitas selanjutnya di ruang bersih.
D. Monitoring Partikel Viable di Grade A dan B
Monitoring udara viable secara berkelanjutan di grade A, misalnya menggunakan pengambilan sampel udara atau plat settle, harus dilakukan selama seluruh durasi pemrosesan kritis, termasuk perakitan peralatan secara aseptik dan seluruh tahapan pemrosesan kritis. Pendekatan serupa harus dipertimbangkan untuk ruang bersih grade B berdasarkan tingkat risiko terhadap pemrosesan aseptik.
Monitoring partikel viable juga harus dilakukan di dalam ruang bersih ketika operasi manufaktur normal tidak sedang berlangsung, misalnya setelah disinfeksi, sebelum dimulainya produksi, setelah selesainya batch, dan setelah periode penghentian operasi. Dalam hal terjadi insiden, lokasi pengambilan sampel tambahan dapat digunakan sebagai verifikasi efektivitas tindakan korektif, seperti pembersihan dan disinfeksi.
E. Monitoring Partikel Total di Grade A
Area grade A harus dipantau secara berkelanjutan untuk partikel berukuran ≥ 0,5 µm dan ≥ 5 µm, dengan laju alir sampel yang memadai, minimal 28 liter per menit, sehingga seluruh intervensi, kejadian sesaat, dan setiap penurunan kualitas sistem dapat terdeteksi. Prosedur operasional harus menetapkan tindakan yang harus diambil sebagai respons terhadap alarm, termasuk pertimbangan untuk melakukan monitoring mikrobiologis tambahan.
Jika batas peringatan (alert limit) terlampaui, prosedur operasional harus mengatur penilaian dan tindak lanjut, termasuk pertimbangan investigasi atau tindakan korektif untuk menghindari penurunan kondisi lingkungan lebih lanjut. Jika batas tindakan (action limit) terlampaui, prosedur operasional harus mengatur investigasi penyebab akar, penilaian potensi dampak terhadap produk, termasuk batch yang diproduksi antara waktu monitoring dan pelaporan, serta persyaratan tindakan korektif dan pencegahan.
F. Penilaian Risiko dan Program Monitoring Lingkungan
Penilaian risiko harus dilakukan untuk menyusun program monitoring lingkungan yang komprehensif, meliputi lokasi pengambilan sampel, frekuensi monitoring, metode monitoring, dan kondisi inkubasi seperti waktu, suhu, serta kondisi aerob atau anaerob. Penilaian risiko ini harus ditinjau secara berkala untuk memastikan efektivitas program monitoring lingkungan fasilitas. Program monitoring harus dipertimbangkan dalam konteks keseluruhan analisis tren dan Strategi Pengendalian Kontaminasi (CCS) untuk fasilitas tersebut.
Pemilihan lokasi monitoring serta orientasi dan posisi perangkat pengambilan sampel harus dapat dipertanggungjawabkan dan sesuai untuk memperoleh data yang andal dari zona kritis. Baik batas peringatan partikel viable maupun partikel total harus ditetapkan berdasarkan hasil pengujian kualifikasi ruang bersih dan ditinjau secara berkala berdasarkan data tren yang berkelanjutan.
G. Terowongan Depirogenasi (Depyrogenation Tunnels)
Profil perbedaan tekanan udara harus ditetapkan dan dipantau secara konsisten. Parameter proses kritis yang harus dipertimbangkan selama validasi atau pemrosesan rutin meliputi:
- Kecepatan sabuk dan waktu tinggal di dalam zona sterilisasi;
- Suhu minimum dan maksimum;
- Penetrasi panas pada material atau artikel;
- Distribusi dan keseragaman panas;
- Aliran udara yang ditentukan oleh profil perbedaan tekanan udara yang dikorelasikan dengan studi distribusi dan penetrasi panas.
Parameter proses kritis untuk kualifikasi atau pemrosesan rutin pada oven depirogenasi harus mencakup suhu, periode paparan, tekanan ruangan untuk pemeliharaan tekanan berlebih, kecepatan udara, kualitas udara di dalam oven, penetrasi panas material atau artikel pada titik yang lambat memanas, distribusi dan keseragaman panas, serta pola dan konfigurasi muatan, termasuk muatan minimum dan maksimum.
H. Sterilisasi Panas Lembab (Moist Heat Sterilization)
Sterilisasi panas lembab dapat dicapai menggunakan uap dengan kontak langsung atau tidak langsung, tetapi juga mencakup sistem lain seperti sistem airè¿‡çƒ (superheated water) dengan siklus cascade atau pencelupan yang dapat digunakan untuk wadah yang mungkin rusak oleh desain siklus lain, seperti wadah Blow-Fill-Seal (BFS) atau kantong plastik.
Untuk siklus poros (barang keras), waktu, suhu, dan tekanan harus digunakan untuk memantau proses dan harus dicatat. Untuk sistem steam-in-place, suhu harus dicatat di lokasi saluran kondensat yang sesuai selama seluruh periode sterilisasi. Validasi siklus poros harus mencakup perhitungan waktu ekstilibrasi, waktu paparan, korelasi tekanan dan suhu, serta rentang suhu minimum/maksimum selama paparan. Validasi siklus cair harus mencakup suhu, waktu, dan nilai Fâ‚€.
Pengujian kebocoran pada autoklave harus dilakukan secara berkala, biasanya setiap minggu. Deformasi dan kerusakan wadah non-rigid yang disterilisasi secara terminal, seperti wadah yang diproduksi oleh teknologi BFS atau FFS, harus dicegah melalui desain dan pengendalian siklus yang tepat, misalnya dengan menetapkan tekanan yang benar, laju pemanasan dan pendinginan, serta pola muatan yang optimal.
I. Validasi Pola Muatan Sterilisasi
Sistem harus dipantau untuk suhu, tekanan, dan waktu di lokasi yang sesuai selama penggunaan rutin untuk memastikan semua area disterilisasi secara efektif dan dapat direproduksi. Lokasi-lokasi tersebut harus dibuktikan sebagai representasi dari, dan dikorelasikan dengan, lokasi yang paling lambat mencapai suhu sterilisasi selama validasi awal dan rutin.
Dalam siklus muatan cair di mana airè¿‡çƒ digunakan sebagai medium transfer panas, air yang telah dipanaskan harus secara konsisten mencapai semua titik kontak yang diperlukan. Studi kualifikasi awal harus mencakup pemetaan suhu seluruh muatan. Pemeriksaan rutin pada peralatan harus dilakukan untuk memastikan nosel tempat air diperkenalkan tidak tersumbat dan saluran pembuangan tetap bersih dari puing-puing.
J. Sterilisasi Produk dan Pola Muatan
Di mana memungkinkan, produk jadi harus disterilisasi secara terminal menggunakan proses sterilisasi yang telah divalidasi dan dikendalikan, karena hal ini memberikan jaminan sterilitas yang lebih besar dibandingkan dengan proses filtrasi steril yang divalidasi dan/atau pemrosesan aseptik. Pola muatan yang telah divalidasi harus ditetapkan untuk semua proses sterilisasi, dan pola muatan harus tunduk pada revalidasi berkala. Muatan maksimum dan minimum juga harus dipertimbangkan sebagai bagian dari strategi validasi muatan secara keseluruhan.
Siklus sterilisasi panas harus divalidasi ulang dengan frekuensi minimal setidaknya sekali setahun untuk pola muatan yang dianggap sebagai kondisi terburuk. Pola muatan lainnya harus divalidasi dengan frekuensi yang dapat dipertanggungjawabkan berdasarkan CCS.
K. Indikator Biologis dan Indikator Sterilisasi
Ketika indikator biologis digunakan untuk mendukung validasi atau memantau proses sterilisasi, misalnya pada sterilisasi etilen oksida, kontrol positif harus diuji untuk setiap siklus sterilisasi. Keandalan indikator biologis sangat penting. Pemasok harus memenuhi syarat, dan kondisi transportasi serta penyimpanan harus dikendalikan agar kualitas indikator biologis tidak terganggu. Sebelum menggunakan batch atau lot indikator biologis yang baru, populasi, kemurnian, dan identitas organisme indikator dari batch atau lot tersebut harus diverifikasi terlebih dahulu.
Untuk parameter kritis lainnya seperti nilai D atau nilai Z, sertifikat batch dari pemasok yang telah memenuhi syarat biasanya dapat digunakan. Indikator seperti pita autoklave atau indikator iradiasi dapat digunakan, jika sesuai, untuk menunjukkan apakah suatu batch telah melewati proses sterilisasi. Indikator-indikator ini hanya menunjukkan bahwa proses sterilisasi telah terjadi; mereka tidak menunjukkan sterilitas produk atau pencapaian tingkat kepastian sterilitas yang diperlukan.
L. Implikasi terhadap Kepatuhan Regulasi dan Best Practice
Penerapan seluruh persyaratan yang tercantum dalam WHO TRS 1044 Annex-2 memerlukan komitmen kuat dari manajemen fasilitas produksi farmasi. Setiap poin dalam daftar periksa ini memiliki implikasi langsung terhadap kualitas produk akhir dan keamanan pasien. Oleh karena itu, organisasi farmasi harus memastikan bahwa:
- Seluruh prosedur monitoring lingkungan terdokumentasi dengan baik dan mudah diakses oleh personel terkait.
- Investasi dalam peralatan monitoring yang memadai, termasuk sistem penghitung partikel, sampler udara viable, dan sistem pencatatan data otomatis.
- Pelatihan rutin dan kompetensi personel yang terlibat dalam monitoring lingkungan dan proses sterilisasi diperbarui secara berkala.
- Manajemen data dan analisis tren dilakukan secara konsisten untuk mengidentifikasi potensi masalah sebelum eskalasi terjadi.
- Tindakan korektif dan pencegahan dilaksanakan secara tepat waktu dan efektif berdasarkan temuan monitoring.
Pedoman ini bukan sekadar dokumen kepatuhan, melainkan fondasi utama dalam membangun sistem pengendalian kualitas yang robust di setiap fasilitas manufaktur farmasi. Penerapan yang konsisten dan berkelanjutan akan berkontribusi signifikan terhadap jaminan kualitas dan keamanan produk farmasi yang diproduksi untuk pasien di seluruh dunia.
