Daftar Isi
- Pendahuluan tentang Validasi Pembersihan
- Pentingnya MACO dalam Validasi Pembersihan
- Memahami Konsep Carryover
- Informasi yang Diperlukan Sebelum Menghitung MACO
- Metode Perhitungan MACO
- Langkah 1: Menentukan Batas Paparan Berbasis Kesehatan
- Langkah 2: Mengidentifikasi Ukuran Batch Produk Berikutnya
- Langkah 3: Menerapkan Rumus MACO
- Langkah 4: Mengonversi MACO menjadi Batas Residu Permukaan
- Langkah 5: Menyesuaikan dengan Pemulihan Swab
- Contoh Praktis Perhitungan
- Pentingnya Pemilihan Produk Worst Case
- Kesalahan Umum dalam Perhitungan MACO
- Praktik Dokumentasi yang Baik
- Kesimpulan
1. Pendahuluan tentang Validasi Pembersihan
Validasi pembersihan merupakan salah satu proses yang paling banyak dipelajari dan dianalisis selama inspeksi farmasi, karena hal ini menunjukkan bahwa pembersihan peralatan produksi dapat dilakukan dengan kualitas tinggi dan dengan jaminan penuh bahwa tidak akan terjadi kontaminasi silang. Meskipun inspeksi visual terhadap kebersihan permukaan sangat penting, otoritas pengatur juga mengharuskan perusahaan untuk menetapkan batas residu yang diizinkan secara maksimum guna memastikan bahwa pembersihan yang efektif akan tercapai.
Maximum allowable carryover atau yang dikenal dengan singkatan MACO merupakan batas tertinggi dari residu produk yang sebelumnya telah diproduksi yang dapat ditransfer ke produk yang sedang diproduksi pada saat ini, dengan tetap menjamin bahwa keamanan pasien tidak akan terancam. MACO menjadi dasar untuk menetapkan kriteria penerimaan analitis dan menentukan apakah hasil validasi pembersihan dapat dianggap dapat diterima.
Terlepas dari betapa umumanya perhitungan MACO, konsep ini ternyata tidak sepenuhnya dipahami dengan baik. Saya telah meninjau berbagai protokol validasi di mana perhitungan-perhitungan ini diambil dari proyek-proyek sebelumnya tanpa memeriksa asumsi atau informasi toksikologis yang mendasarinya. Angka MACO tidak akan kredibel kecuali informasi yang digunakan dalam perhitungan tersebut juga kredibel. Oleh karena itu, setiap perhitungan harus didukung oleh bukti ilmiah yang relevan.
2. Pentingnya MACO dalam Validasi Pembersihan
Semua uji validasi kebersihan dilakukan sesuai dengan kriteria yang telah ditetapkan sebelumnya untuk tingkat kontaminasi yang dapat diterima. Tanpa batas kontaminasi berbasis residu yang didukung secara ilmiah, evaluasi keberhasilan perlakuan pembersihan tidak dapat dilakukan.
Signifikansi dari MACO yang dihitung dengan baik terletak pada beberapa hal berikut ini:
- Perlindungan pasien dari kontaminasi silang
- Penetapan kriteria untuk tingkat residu yang dapat diterima
- Dukungan terhadap protokol validasi kebersihan
- Bukti kepatuhan terhadap praktik manufaktur yang baik (GMP)
- Penyediaan dasar yang konsisten untuk pengujian analitis
- Dukungan terhadap keputusan mengenai validasi berbasis risiko
Alih-alih menerapkan batas-batas sewenang-wenang seperti “10 ppm” atau “terlihat bersih,” standar yang ditetapkan oleh organisasi pengatur saat ini mengharuskan penerapan batas paparan berbasis kesehatan (HBELs) semaksimal mungkin.
3. Memahami Konsep Carryover
Mari kita asumsikan bahwa Produk A diproduksi hari ini dan Produk B diproduksi besok menggunakan peralatan yang sama. Meskipun sudah dibersihkan, mungkin masih ada jejak Produk A yang tersisa pada permukaan peralatan.
Tujuan dari validasi pembersihan bukanlah untuk menunjukkan bahwa tidak ada residu yang ada. Melainkan untuk menunjukkan bahwa setiap residu yang ada berada di bawah nilai yang dapat diterima secara ilmiah dan tidak menimbulkan risiko bagi pasien yang akan menerima Produk B.
4. Informasi yang Diperlukan Sebelum Menghitung MACO
Sangat penting untuk memperoleh informasi produk dan proses sebelum komputasi dapat dimulai. Terkait dengan metode yang digunakan, informasi ini mencakup:
- Dosis terapi dari produk sebelumnya
- Dosis minimum harian dari produk suksesi
- HBEL atau ADE atau PDE
- Ukuran batch produk berikutnya
- Luas permukaan total peralatan yang digunakan bersama
- Luas pengambilan sampel swab
- Faktor pemulihan dari swab yang digunakan
- Data toksikologis yang unik untuk produk tersebut
Jika informasinya tidak lengkap, hal ini dapat menyebabkan batas-batas yang tidak valid.
5. Metode Perhitungan MACO
Secara historis, terdapat beberapa pendekatan untuk menghitung MACO. Saat ini, batas paparan berbasis kesehatan lebih disukai oleh kelompok yang mengatur industri meskipun metode lama mungkin masih ada dalam program validasi yang telah digunakan dalam waktu yang lama.
Ada tiga metode utama yang tersedia saat ini:
- Metode dosis terapi
- Metode 10 ppm
- Metode Batas Paparan Berbasis Kesehatan (HBEL/PDE/ADE)
Di antara teknik yang disebutkan di atas, metode HBEL adalah standar ilmiah saat ini.
6. Langkah 1: Menentukan Batas Paparan Berbasis Kesehatan
Seseorang memulai dengan mencari tingkat Paparan Harian yang Diizinkan (PDE), Paparan Harian yang Dapat Diterima (ADE), atau batas berbasis kesehatan lainnya yang mapan untuk produk former. Angka-angka tersebut dibentuk berdasarkan hasil studi toksikologis dan bergantung pada faktor-faktor berikut:
- Aksi farmakologis
- Toksisitas
- Genotoksisitas
- Karsinogenisitas
- Toksisitas reproduksi
- Faktor keamanan
Jika tidak ada PDE resmi, nilainya harus diturunkan oleh ahli toksikologi yang kompeten.
7. Langkah 2: Mengidentifikasi Ukuran Batch Produk Berikutnya
Jumlah residu yang dapat ditransfer dengan aman bergantung pada ukuran batch produk yang akan datang.
Sebagai contoh:
- Produk Sebelumnya: API A
- Ukuran Batch Produk Berikutnya: 500 kg
Ukuran batch yang lebih besar secara efektif mengencerkan residu yang ada sehingga memungkinkan lebih banyak carryover. Hanya ukuran batch komersial terkecil dari produk berikutnya yang harus digunakan kecuali ditentukan lain dalam kebijakan perusahaan. Ini meminimalkan pengenceran limbah dan oleh karena itu, dianggap sebagai skenario kasus terburuk.
8. Langkah 3: Menerapkan Rumus MACO
Ketika kita menggunakan metode berbasis kesehatan untuk sistem MACO, kita memiliki persamaan sederhana:
MACO = (PDE × Ukuran Batch Produk Berikutnya) ÷ Dosis Harian Maksimum Produk Berikutnya
Di mana:
- PDE = Paparan Harian yang Diizinkan dari produk terakhir
- Ukuran Batch = Ukuran batch terkecil dari produk berikutnya
- Dosis Harian Maksimum = Dosis maksimum produk berikutnya dalam sehari
Dengan demikian, angka yang diperoleh告诉我们 maksimum carryover yang diizinkan dalam batch produksi.
9. Langkah 4: Mengonversi MACO menjadi Batas Residu Permukaan
Nilai MACO yang baru saja kita hitung dapat diterapkan ke seluruh train peralatan tetapi harus dikonversi menjadi batas yang dapat kita gunakan untuk diverifikasi melalui pengambilan sampel swab. Prosedurnya sangat sederhana. Nilai MACO harus dibagi dengan luas permukaan kontak peralatan.
Berikut adalah contoh perhitungan:
- Luas permukaan total peralatan = 40.000 cm²
- MACO = 200 mg
- Batas permukaan: 200 mg ÷ 40.000 cm² = 0,005 mg/cm²
Hasil ini memberikan kriteria penerimaan untuk pengambilan sampel permukaan.
10. Langkah 5: Menyesuaikan dengan Pemulihan Swab
Ketika kita memiliki batas permukaan kita, kita dapat memulai proses menyesuaikannya untuk pemulihan swab. Diketahui bahwa pengambilan sampel swab tidak dapat memulihkan 100% residu pada permukaan, jadi kita perlu melakukan beberapa studi pemulihan.
Dengan kata lain, studi pemulihan swab akan membantu kita menilai efektivitas teknik swab kita dalam menghilangkan residu.
Dalam contoh kita, batas permukaan = 5 µg/cm² dan pemulihan swab = 80%.
Dengan demikian, kita akan dapat menghitung batas penerimaan analitis, berdasarkan faktor pemulihan.
11. Contoh Praktis Perhitungan
Mari kita pertimbangkan contoh yang akan kita buat:
- Potensi Produk A = 2 mg per hari
- Ukuran batch terkecil Produk B = 200.000 g
- Dosis harian tertinggi Produk B = 2 g per hari
Dengan menggunakan rumus:
MACO = (2 mg × 200.000 g) ÷ 2 g = (2 × 200.000 × 1000) ÷ (2 × 1000) = 200.000 mg = 200 g
Hasil dari konversi unit, MACO yang diperoleh adalah jumlah Produk A yang dapat ditemukan dalam batch lengkap Produk B dengan aman.
Kemudian, angka tersebut diubah menjadi nilai permukaan berdasarkan jumlah total luas area peralatan yang berkontak serta disesuaikan berdasarkan pemulihan swab yang divalidasi.
Contoh yang disajikan menunjukkan bahwa interpretasi MACO tidak dapat diproduksi hanya dengan satu cara, diperlukan beberapa langkah perhitungan untuk mendapatkan batas pembersihan yang relevan.
12. Pentingnya Pemilihan Produk Worst Case
Perhitungan MACO tidak boleh dilakukan secara terpisah. Selalu terkait dengan pemilihan produk worst case. Dalam pemilihan produk worst case menggunakan penilaian risiko dalam validasi, produk dengan karakteristik tertentu sangat sering dipilih sebagai produk worst case untuk validasi pembersihan:
- PDE yang sangat rendah
- Efektivitas farmakologis yang tinggi
- Pemulihan pembersihan yang buruk
- Kelarutan yang rendah
- Adhesi yang sangat tinggi ke permukaan peralatan manufaktur
Pemilihan produk yang salah dapat menyebabkan batas residu yang terlalu ketat atau tidak memadai.
13. Kesalahan Umum dalam Perhitungan MACO
Saat mengaudit dokumentasi validasi pembersihan, kita melihat beberapa kesalahan umum. Dalam kegagalan validasi pembersihan dan penyebab akar masalahnya dalam industri farmasi, beberapa kesalahan yang sering ditemukan meliputi:
- Menggunakan nilai PDE atau ADE yang sudah lama
- Menggunakan ukuran batch terbesar alih-alih yang terkecil
- Mengabaikan pemulihan dari pengambilan sampel swab
- Mengacaukan unit (mg, g, µg) dan tidak melakukan konversi aktual
- Menggunakan nilai MACO yang sama untuk potongan peralatan yang berbeda tanpa penilaian
- Selalu menggunakan batas historis tanpa memberikan justifikasi ilmiah
- Tidak menilai kembali MACO setelah ada perubahan formulasi produk atau toksikologis
Hanya kesalahan konversi unit pun sudah cukup untuk mengubah batas penerimaan secara signifikan dan membuat studi validasi pembersihan menjadi tidak valid.
14. Praktik Dokumentasi yang Baik
Setiap perhitungan MACO harus sepenuhnya dapat ditelusuri dan tunduk pada verifikasi independen. Dokumentasi validasi harus berisi:
- Sumber informasi toksikologis
- Justifikasi PDE atau ADE
- Lembar perhitungan
- Konversi unit
- Alasan ukuran batch
- Perhitungan luas peralatan
- Hasil uji usap
- Kriteria akhir untuk persetujuan hasil
- Tanda tangan reviewer dan approver
Perhitungan yang terdokumentasi dengan baik memungkinkan kelancaran melalui inspeksi peraturan dan membuat kemungkinan munculnya pertanyaan mengenai justifikasi ilmiah untuk batas residu yang ditetapkan menjadi lebih kecil.
15. Kesimpulan
MACO jauh lebih dari sekadar rumus matematika. Ini sebenarnya merupakan hubungan ilmiah yang penting antara penilaian risiko toksikologis dan validasi pembersihan saat ini. Setelah batas kesehatan ditetapkan, dapat dikatakan dengan bukti bahwa proses pembersihan benar-benar berfungsi dalam menghindari kontaminasi silang dan memastikan keselamatan pasien.
Menurut pendapat saya, perhitungan MACO yang paling berhasil adalah那些 yang dilakukan dengan keterlibatan aktif dari spesialis dari domain validasi, toksikologi, quality control, dan ilmuwan analitis. Oleh karena itu, dapat dinyatakan bahwa pendekatan terintegrasi semacam ini memungkinkan untuk membuat perhitungan yang kredibel dari sudut pandang ilmiah, dapat dijalankan untuk diverifikasi, dan sepenuhnya sesuai dengan regulasi terbaru. Dalam terang transisi produksi farmasi ke sistem kualitas berbasis risiko, sangat penting untuk mengetahui cara melakukan perhitungan MACO.
