CPOB

Validasi Proses Manufaktur Kontinu: Panduan Lengkap

August 17, 2026

4 views

Daftar Isi

Pengenalan
Apa yang Membuat Manufaktur Kontinu Berbeda?
Mulai Validasi dengan Pemahaman Proses
Tentukan CQA dan CPP
Distribusi Waktu Penghuni adalah Pertimbangan Kritis
Kembangkan Strategi Pengendalian yang Kuat
Teknologi Analitis Proses dalam Manufaktur Kontinu
Tentukan Cakupan Operasi Normal dan Cakupan yang Dapat Dibuktikan
Validasi Kondisi Mulai dan Penghentian
Menangani Gangguan Proses
Traceability Bahan dan Strategi Pengalihan
Strategi Pengambilan Sampel untuk Proses Kontinu
Studi Validasi Proses
Pertimbangan Pembersihan dan Peralatan
Sistem Komputer dan Integritas Data
Verifikasi Proses Berkelanjutan
Apa yang Diharapkan Pihak Regulator
Strategi Validasi yang Praktis

1. Pengenalan

Manufaktur kontinu mengubah cara proses dikembangkan, disertifikasi, dan divalidasi dalam industri farmasi. Alih-alih memproduksi produk farmasi dalam batch, yang berarti jumlah material tertentu yang diproduksi hingga berhenti, manufaktur kontinu merujuk pada pemrosesan material yang tidak terputus atau semi-konstan melalui berbagai proses yang saling terkait dalam manufaktur.

Dalam proses batch, peneliti akan melihat setiap batch secara keseluruhan, mengidentifikasi informasinya dan memahami sejarah serta hasil pengujian. Sementara itu, dalam manufaktur kontinu, produk yang masuk ke dalam sistem di satu ujung mungkin tidak keluar pada waktu yang sama, karena berbagai material mungkin tidak mengalami kondisi pemrosesan yang sama sepanjang aliran mereka melalui peralatan.

Apa ini berarti adalah bahwa validasi tidak dapat hanya mengandalkan adopsi sederhana metode validasi batch tradisional. Di sini, pendekatan validasi harus menunjukkan bahwa proses dikendalikan secara konsisten, setelah itu traceability bahan saat melalui tahap pemrosesan harus dibuktikan.

Paling penting, pergeseran paradigma harus terjadi di mana fokus berubah dari konsep “tiga batch sukses” menjadi pemahaman mendalam tentang keseluruhan proses, pengendalian dan traceability bahan sepanjang langkah pemrosesan.

2. Apa yang Membuat Manufaktur Kontinu Berbeda?

Manufaktur kontinu dapat terdiri dari berbagai fungsi, termasuk:

Pengisian
Pencampuran
Granulasi
Pengeringan
Penggilingan
Pemampatan
Pelapisan
Pengemasan

Dalam jenis proses ini, bahan baku memasuki jalur dan produk jadi meninggalkan jalur selama beberapa jam. Ini menciptakan beberapa tantangan untuk validasi, sementara banyak di antaranya tidak signifikan dalam manufaktur batch.

Sebagai contoh, jika feeder mengubah kinerjanya, hal itu dapat mengubah komposisi campuran di hilir. Efek dari feeder tetap tidak terlihat untuk periode waktu tertentu sampai campuran keluar dari peralatan.

Waktu ini disebut waktu penghuni dan harus diketahui ketika melakukan validasi dalam manufaktur kontinu.

3. Mulai Validasi dengan Pemahaman Proses

Validasi dalam manufaktur kontinu harus dimulai selama fase pengembangan, bukan setelah proses komersial selesai.

Tim pengembangan harus memastikan:

Sifat material
Perilaku proses
Interaksi peralatan
Distribusi waktu penghuni
Hubungan parameter proses
Atribut kualitas proses
Parameter proses
Traceability bahan
Cakupan operasi normal
Perilaku gangguan dalam proses

Strategi validasi yang efektif pertama-tama mengajukan pertanyaan berikut:

Apa dampak perubahan satu parameter terhadap proses dan kapan perubahan ini terlihat dalam produk?

Pertanyaan ini kritis untuk manufaktur kontinu, daripada hanya menggambarkan kondisi operasi normal.

4. Tentukan CQA dan CPP

Atribut Kualitas Kritikal (CQA) dan Parameter Proses Kritikal (CPP) sangat penting dalam manufaktur kontinu.

Untuk pemahaman lebih mendalam mengenai hubungan antara atribut kualitas dan parameter proses, silakan baca artikel Parameter Proses Kritikal (CPP) dalam Farmasi.

Beberapa CQA meliputi:

Assay
Uniformitas Konten
Disolusi
Uniformitas Campuran
Kadar Air
Tingkat Impuritas
Kekerasan Tablet
Ukuran Partikel

Beberapa CPP meliputi:

Berat Feeder
Kecepatan Sekrup
Kecepatan Pencampuran
Kondisi Granulasi
Suhu Pengeringan
Gaya Kompresi
Laju Penyemprotan untuk Pelapisan

Hubungan antara CPP dan CQA harus didasarkan pada data pengembangan proses, penilaian risiko dan pekerjaan eksperimental.

5. Distribusi Waktu Penghuni adalah Pertimbangan Kritis

Distribusi Waktu Penghuni (RTD) adalah konsep yang sangat relevan dalam validasi manufaktur kontinu.

RTD adalah metode untuk menghitung berapa lama jumlah material tertentu tetap berada dalam proses atau bagian peralatan, beserta cara pergerakannya.

Pikirkan gangguan yang terjadi di satu titik jalur manufaktur kontinu. Dampaknya tidak akan terasa segera ketika produk keluar.

Oleh karena itu, tim validasi perlu memperkirakan hal-hal berikut:

Rata-rata waktu penghuni
Distribusi waktu penghuni
Minimum dan maksimum waktu penghuni
Volume mati
Hold-up material
Delay transfer antara tahap proses

Statistik RTD berguna untuk pembuatan rencana sampling, rencana pengalihan, pelaksanaan pemantauan proses dan investigasi fenomena transien.

6. Kembangkan Strategi Pengendalian yang Kuat

Manufaktur kontinu mengandalkan strategi pemantauan yang tangguh.

Strategi pemantauan harus memperhitungkan:

Karakteristik bahan baku
Sifat platform
Parameter metode
Hasil pengujian kualitas metode
Hasil penerapan teknologi PAT
Teknologi manajemen otomatis
Nilai maksimum yang diizinkan
Perubahan bahan baku
Kriteria penghentian

Tujuan proses bukan hanya mengawasi tetapi mempertahankannya di bawah pengendalian konstan.

Sebagai contoh, ketika variabilitas feeder meningkat, sistem pemantauan akan memperhatikan situasi dan mengubah parameter operasi sesuai sebelum mempengaruhi operasi berikutnya.

7. Teknologi Analitis Proses dalam Manufaktur Kontinu

Pemanfaatan Teknologi Analitis Proses (PAT) memiliki kepentingan khusus dalam manufaktur kontinu.

Lebih lanjut tentang penerapan teknologi ini dapat dipelajari di artikel Teknologi Analitis Proses (PAT) dalam Industri Farmasi.

Penggunaan PAT membantu dalam mengetahui atribut seperti:

Kualitas pencampuran
Kadar air
Komposisi kimia
Sifat partikel
Sifat tablet

Informasi yang disediakan oleh pengukuran real-time tidak dapat diberikan oleh tes laboratorium tradisional dengan cepat.

Namun, sistem PAT juga harus diverifikasi dan divalidasi.

Aspek verifikasi meliputi:

Kompatibilitas sensor
Kalibrasi
Akurasi pengukuran
Presisi pengukuran
Sampling
Integritas data
Fungsionalitas perangkat lunak
Model kemometrik jika diperlukan

Sistem PAT harus dianggap bukan sebagai instrumen tetapi lebih sebagai bagian dari strategi pengendalian kualitas farmasi secara keseluruhan.

8. Tentukan Cakupan Operasi Normal dan Cakupan yang Dapat Dibuktikan

Dalam kaitannya dengan proses kontinu, cakupan operasi harus didasarkan pada pengetahuan ilmiah.

Apa tujuan studi pengembangan?

Menetapkan:

Cakupan Operasi Normal (NOR)
Cakupan yang Dapat Dibuktikan (PAR)
Batas alarm
Batas aksi
Batas penghentian proses

Penting untuk dipahami bahwa nilai-nilai harus mewakili kemampuan proses dan bukan dibuat secara acak.

Juga penting untuk mengembangkan strategi validasi yang akan membuktikan keandalan proses kontinu dalam cakupan aktivitas bisnis tertentu.

9. Validasi Kondisi Mulai dan Penghentian

Start-up dan shutdown adalah aspek kritis manufaktur kontinu karena mungkin tidak dimulai pada kondisi steady-state yang diinginkan.

Selama proses start-up, dapat terjadi variasi dalam sifat material dan parameter proses karena:

Feeder sedang stabilisasi
Peralatan mengasumsikan kondisi operasional
Profil suhu sedang distabilkan
Material mulai mengisi rangkaian peralatan

Sama halnya, prosedur terkait shutdown juga dapat menghasilkan kondisi tidak stabil ketika aliran material berkurang atau ketika beberapa unit berhenti bekerja.

10. Menangani Gangguan Proses

Proses validasi harus mencakup gangguan yang membantu menguji proses.

Beberapa contohnya meliputi:

Penghentian proses pengisian untuk waktu singkat
Perubahan laju pengisian
Perubahan kecepatan peralatan
Gangguan sementara pada utilitas
Sensor yang gagal
Variasi bahan baku
Gangguan kecil pada parameter proses

Tujuannya bukan untuk menciptakan masalah tanpa alasan tetapi untuk dapat melihat bagaimana proses bekerja di bawah kondisi yang berubah.

Investigasi harus memberikan jawaban terkait:

Seberapa cepat respons proses?
Berapa lama gangguan mempengaruhi produk?
Apakah mungkin mengidentifikasi produk yang terpengaruh oleh gangguan?
Apakah proses kembali ke mode normal secara otomatis?
Apakah perlu mengalihkan produk yang terpengaruh?

11. Traceability Bahan dan Strategi Pengalihan

Dari semua masalah manufaktur yang telah lama berlangsung, menentukan material mana yang telah terpengaruh oleh gangguan proses mungkin dianggap sebagai yang tersulit.

Sampai saat ini, membedakan antara batch dalam proses batch klasik aman dan straightforward, di mana nomor batch akan mengidentifikasi batch dan membantu pabrikan membedakan batch mana yang terpengaruh.

Manufaktur kontinu memerlukan pendekatan yang lebih dinamis dalam hal identifikasi batch.

Strategi pengendalian yang efektif terdiri dari elemen-elemen berikut:

Pengaturan tracking material
Tracing berbasis waktu
Tracing lokasi peralatan
Perhitungan waktu penghuni
Logika pengalihan
Spesifikasi material

Salah satu contohnya adalah ketika malfunction feeder membutuhkan lima menit untuk diperbaiki, akan sangat penting untuk menentukan berapa banyak material yang terpengaruh dan apa yang harus dilakukan dengannya. Itulah mengapa RTD perlu dikombinasikan dengan tracing proses.

12. Strategi Pengambilan Sampel untuk Proses Kontinu

Rencana sampling harus memperhitungkan variabilitas yang melekat dalam jenis proses ini.

Faktor kunci ketika sampling adalah sebagai berikut:

Start-up operasi
Operasi proses stabil
Penghentian operasi
Gangguan proses
Parameter yang berubah
Sampling di berbagai lokasi proses
Sampling pada waktu yang berbeda

Penggunaan alat statistik dapat membantu dengan pemilihan frekuensi sampling.

Kesalahan umum adalah mengambil banyak sampel tanpa memeriksa kebutuhan ilmiah dalam pengumpulan. Tujuannya harus untuk mendapatkan informasi yang menunjukkan bahwa proses dikendalikan daripada mengambil sampel hanya untuk keperluan tersebut.

13. Studi Validasi Proses

Studi validasi harus membentuk reproduktibilitas dalam lingkungan komersial yang sebenarnya.

Untuk tujuan tersebut, protokol harus menentukan:

Durasi proses manufaktur
Kondisi operasi
Batch bahan baku
Konfigurasi peralatan
Lokasi sampling
Frekuensi sampling
Cakupan parameter proses kritikal
Pengujian atribut kualitas kritikal
Pemantauan proses
Persyaratan untuk memulai dan menghentikan proses
Tantangan gangguan proses
Kriteria penerimaan

Pendekatan validasi harus didasarkan pada pengetahuan tentang proses daripada protokol validasi batch tradisional.

14. Pertimbangan Pembersihan dan Peralatan

Peralatan kontinu bisa jadi rumit. Dapat mencakup berbagai peralatan yang saling terhubung dan tempat-tempat di mana zat dapat menumpuk.

Oleh karena itu, validasi pembersihan harus melihat:

Permukaan kontak produk
Hold peralatan
Poin transfer
Komponen sekrup dan filler
Tempat-tempat sulit dibersihkan
Kondisi perubahan produk
Produk worst-case

Kualifikasi peralatan harus membuktikan bahwa sistem akan beroperasi secara efektif dalam kondisi kontinu yang diperlukan.

15. Sistem Komputer dan Integritas Data

Sistem otomatis memainkan peran penting dalam mengontrol dan mengamati proses manufaktur kontinu.

Sistem dapat melibatkan:

Sistem PLC
Sistem SCADA
Sistem kendali terdistribusi
Aplikasi PAT
Database historian
Catatan batch elektronik
Sistem pengalihan otomatis

Penting untuk mengkuifikasi atau memvalidasi sistem-sistem ini dengan perhatian khusus pada aspek-aspek berikut:

Integritas data
Hak akses pengguna
Audit trail
Pencatatan elektronik
Interfacing sistem
Pengelolaan alarm
Backup dan pemulihan

Kegagalan sistem kendali komputer dapat mengganggu seluruh proses manufaktur. Oleh karena itu, keandalan sistem komputer menjadi aspek penting dari proses validasi.

16. Verifikasi Proses Berkelanjutan

Manufaktur kontinu memungkinkan pengumpulan sejumlah besar data proses selama operasi normal.

Data ini harus dimanfaatkan melalui metode Continuous Process Verification (CPV).

Tren dapat meliputi:

Performansi CPP
Hasil mengenai CQA
Pengukuran PAT
Fluktuasi feeder
Kemampuan proses
Terjadinya alarm
Peristiwa pengalihan
Aksi peralatan
Yield
Penyimpangan

Pengendalian proses statistik akan mengidentifikasi perubahan apa pun sebelum menyebabkan kegagalan kualitas produk.

17. Apa yang Diharapkan Pihak Regulator

Pemeriksa regulasi melihat apakah perusahaan mengetahui prosesnya dan apakah dapat menunjukkan bahwa hal-hal dapat dikendalikan sepanjang proses.

Topik kunci meliputi:

Justifikasi rencana pengendalian
Pemahaman dinamika proses
Waktu penghuni
Traceability
Menangani gangguan
Pendekatan PAT
Kendali otomatis
Integritas data
Validasi proses
Verifikasi proses berkelanjutan

Dokumentasi harus membuat jelas apa yang telah diperiksa, serta alasannya.

18. Strategi Validasi yang Praktis

Pendekatan validasi yang praktis dapat didasarkan pada enam langkah.

1. Pemahaman Proses

Identifikasi CQA, CPP, atribut material, dinamika proses dan interaksi peralatan dengan CQA dan CPP.

2. Identifikasi Risiko

Temukan mode kegagalan dan tentukan area di mana risiko harus dikendalikan atau ditingkatkan.

3. Karakterisasi Proses

Hitung cakupan operasional, RTD, kemampuan proses dan respons terhadap gangguan.

4. Pengembangan Strategi Pengendalian

Tentukan aspek seperti PAT, kendali otomatis, alarm, logika pengalihan dan sampling.

5. Kualifikasi Performansi Proses

Buktikan reproduktibilitas proses di bawah kondisi komersial.

6. Verifikasi Proses

Gunakan statistik manufaktur untuk mengonfirmasi pengendalian proses.

Pendekatan ini jauh lebih cocok daripada menganggap validasi sebagai satu peristiwa.

Validasi teknologi manufaktur kontinu tidak boleh dipikirkan dengan cara yang sama seperti validasi batch tradisional. Tujuannya bukan untuk membuktikan bahwa sejumlah batch tertentu memenuhi regulasi tetapi untuk membuktikan bahwa proses kontinu berada di bawah pengendalian secara kontinu dan bahwa aliran dan penghunian sumber daya dimonitor serta bahwa variasi apa pun dapat dideteksi dan dilacak.

Konsep manufaktur kontinu yang terbaik tidak mengisolasi pengembangan proses, penilaian risiko, validasi peralatan atau PAT satu sama lain tetapi mengembangkannya semuanya secara koordinasi dan sebagai hasilnya, lingkungan manufaktur kontinu yang sangat stabil dan kaya data diciptakan.

A palet penting adalah bahwa dinamika proses harus mendorong proses validasi. Sampling, pengalihan, kriteria penerimaan dan pemantauan harus menganalisis bagaimana material bergerak melalui manufaktur. Ketika proses validasi memahami dinamika ini, dapat memberikan bukti keadaan pengendalian yang sebenarnya.