Daftar Isi
- Pengenalan
- Apa yang Membuat Manufaktur Kontinu Berbeda?
- Mulai Validasi dengan Pemahaman Proses
- Tentukan CQA dan CPP
- Distribusi Waktu Penghuni adalah Pertimbangan Kritis
- Kembangkan Strategi Pengendalian yang Kuat
- Teknologi Analitis Proses dalam Manufaktur Kontinu
- Tentukan Cakupan Operasi Normal dan Cakupan yang Dapat Dibuktikan
- Validasi Kondisi Mulai dan Penghentian
- Menangani Gangguan Proses
- Traceability Bahan dan Strategi Pengalihan
- Strategi Pengambilan Sampel untuk Proses Kontinu
- Studi Validasi Proses
- Pertimbangan Pembersihan dan Peralatan
- Sistem Komputer dan Integritas Data
- Verifikasi Proses Berkelanjutan
- Apa yang Diharapkan Pihak Regulator
- Strategi Validasi yang Praktis
1. Pengenalan
Manufaktur kontinu mengubah cara proses dikembangkan, disertifikasi, dan divalidasi dalam industri farmasi. Alih-alih memproduksi produk farmasi dalam batch, yang berarti jumlah material tertentu yang diproduksi hingga berhenti, manufaktur kontinu merujuk pada pemrosesan material yang tidak terputus atau semi-konstan melalui berbagai proses yang saling terkait dalam manufaktur.
Dalam proses batch, peneliti akan melihat setiap batch secara keseluruhan, mengidentifikasi informasinya dan memahami sejarah serta hasil pengujian. Sementara itu, dalam manufaktur kontinu, produk yang masuk ke dalam sistem di satu ujung mungkin tidak keluar pada waktu yang sama, karena berbagai material mungkin tidak mengalami kondisi pemrosesan yang sama sepanjang aliran mereka melalui peralatan.
Apa ini berarti adalah bahwa validasi tidak dapat hanya mengandalkan adopsi sederhana metode validasi batch tradisional. Di sini, pendekatan validasi harus menunjukkan bahwa proses dikendalikan secara konsisten, setelah itu traceability bahan saat melalui tahap pemrosesan harus dibuktikan.Paling penting, pergeseran paradigma harus terjadi di mana fokus berubah dari konsep “tiga batch sukses” menjadi pemahaman mendalam tentang keseluruhan proses, pengendalian dan traceability bahan sepanjang langkah pemrosesan.
2. Apa yang Membuat Manufaktur Kontinu Berbeda?
Manufaktur kontinu dapat terdiri dari berbagai fungsi, termasuk:
- Pengisian
- Pencampuran
- Granulasi
- Pengeringan
- Penggilingan
- Pemampatan
- Pelapisan
- Pengemasan
Dalam jenis proses ini, bahan baku memasuki jalur dan produk jadi meninggalkan jalur selama beberapa jam. Ini menciptakan beberapa tantangan untuk validasi, sementara banyak di antaranya tidak signifikan dalam manufaktur batch.
Sebagai contoh, jika feeder mengubah kinerjanya, hal itu dapat mengubah komposisi campuran di hilir. Efek dari feeder tetap tidak terlihat untuk periode waktu tertentu sampai campuran keluar dari peralatan.
Waktu ini disebut waktu penghuni dan harus diketahui ketika melakukan validasi dalam manufaktur kontinu.
3. Mulai Validasi dengan Pemahaman Proses
Validasi dalam manufaktur kontinu harus dimulai selama fase pengembangan, bukan setelah proses komersial selesai.
Tim pengembangan harus memastikan:
- Sifat material
- Perilaku proses
- Interaksi peralatan
- Distribusi waktu penghuni
- Hubungan parameter proses
- Atribut kualitas proses
- Parameter proses
- Traceability bahan
- Cakupan operasi normal
- Perilaku gangguan dalam proses
Strategi validasi yang efektif pertama-tama mengajukan pertanyaan berikut:
Apa dampak perubahan satu parameter terhadap proses dan kapan perubahan ini terlihat dalam produk?
Pertanyaan ini kritis untuk manufaktur kontinu, daripada hanya menggambarkan kondisi operasi normal.
4. Tentukan CQA dan CPP
Atribut Kualitas Kritikal (CQA) dan Parameter Proses Kritikal (CPP) sangat penting dalam manufaktur kontinu.
Untuk pemahaman lebih mendalam mengenai hubungan antara atribut kualitas dan parameter proses, silakan baca artikel Parameter Proses Kritikal (CPP) dalam Farmasi.
Beberapa CQA meliputi:
- Assay
- Uniformitas Konten
- Disolusi
- Uniformitas Campuran
- Kadar Air
- Tingkat Impuritas
- Kekerasan Tablet
- Ukuran Partikel
Beberapa CPP meliputi:
- Berat Feeder
- Kecepatan Sekrup
- Kecepatan Pencampuran
- Kondisi Granulasi
- Suhu Pengeringan
- Gaya Kompresi
- Laju Penyemprotan untuk Pelapisan
Hubungan antara CPP dan CQA harus didasarkan pada data pengembangan proses, penilaian risiko dan pekerjaan eksperimental.
5. Distribusi Waktu Penghuni adalah Pertimbangan Kritis
Distribusi Waktu Penghuni (RTD) adalah konsep yang sangat relevan dalam validasi manufaktur kontinu.
RTD adalah metode untuk menghitung berapa lama jumlah material tertentu tetap berada dalam proses atau bagian peralatan, beserta cara pergerakannya.
Pikirkan gangguan yang terjadi di satu titik jalur manufaktur kontinu. Dampaknya tidak akan terasa segera ketika produk keluar.
Oleh karena itu, tim validasi perlu memperkirakan hal-hal berikut:
- Rata-rata waktu penghuni
- Distribusi waktu penghuni
- Minimum dan maksimum waktu penghuni
- Volume mati
- Hold-up material
- Delay transfer antara tahap proses
Statistik RTD berguna untuk pembuatan rencana sampling, rencana pengalihan, pelaksanaan pemantauan proses dan investigasi fenomena transien.
6. Kembangkan Strategi Pengendalian yang Kuat
Manufaktur kontinu mengandalkan strategi pemantauan yang tangguh.
Strategi pemantauan harus memperhitungkan:
- Karakteristik bahan baku
- Sifat platform
- Parameter metode
- Hasil pengujian kualitas metode
- Hasil penerapan teknologi PAT
- Teknologi manajemen otomatis
- Nilai maksimum yang diizinkan
- Perubahan bahan baku
- Kriteria penghentian
Tujuan proses bukan hanya mengawasi tetapi mempertahankannya di bawah pengendalian konstan.
Sebagai contoh, ketika variabilitas feeder meningkat, sistem pemantauan akan memperhatikan situasi dan mengubah parameter operasi sesuai sebelum mempengaruhi operasi berikutnya.
7. Teknologi Analitis Proses dalam Manufaktur Kontinu
Pemanfaatan Teknologi Analitis Proses (PAT) memiliki kepentingan khusus dalam manufaktur kontinu.
Lebih lanjut tentang penerapan teknologi ini dapat dipelajari di artikel Teknologi Analitis Proses (PAT) dalam Industri Farmasi.
Penggunaan PAT membantu dalam mengetahui atribut seperti:
- Kualitas pencampuran
- Kadar air
- Komposisi kimia
- Sifat partikel
- Sifat tablet
Informasi yang disediakan oleh pengukuran real-time tidak dapat diberikan oleh tes laboratorium tradisional dengan cepat.
Namun, sistem PAT juga harus diverifikasi dan divalidasi.
Aspek verifikasi meliputi:
- Kompatibilitas sensor
- Kalibrasi
- Akurasi pengukuran
- Presisi pengukuran
- Sampling
- Integritas data
- Fungsionalitas perangkat lunak
- Model kemometrik jika diperlukan
Sistem PAT harus dianggap bukan sebagai instrumen tetapi lebih sebagai bagian dari strategi pengendalian kualitas farmasi secara keseluruhan.
8. Tentukan Cakupan Operasi Normal dan Cakupan yang Dapat Dibuktikan
Dalam kaitannya dengan proses kontinu, cakupan operasi harus didasarkan pada pengetahuan ilmiah.
Apa tujuan studi pengembangan?
Menetapkan:
- Cakupan Operasi Normal (NOR)
- Cakupan yang Dapat Dibuktikan (PAR)
- Batas alarm
- Batas aksi
- Batas penghentian proses
Penting untuk dipahami bahwa nilai-nilai harus mewakili kemampuan proses dan bukan dibuat secara acak.
Juga penting untuk mengembangkan strategi validasi yang akan membuktikan keandalan proses kontinu dalam cakupan aktivitas bisnis tertentu.
9. Validasi Kondisi Mulai dan Penghentian
Start-up dan shutdown adalah aspek kritis manufaktur kontinu karena mungkin tidak dimulai pada kondisi steady-state yang diinginkan.
Selama proses start-up, dapat terjadi variasi dalam sifat material dan parameter proses karena:
- Feeder sedang stabilisasi
- Peralatan mengasumsikan kondisi operasional
- Profil suhu sedang distabilkan
- Material mulai mengisi rangkaian peralatan
Sama halnya, prosedur terkait shutdown juga dapat menghasilkan kondisi tidak stabil ketika aliran material berkurang atau ketika beberapa unit berhenti bekerja.
Proses validasi harus menyediakan:
- Prosedur untuk start-up
- Kriteria steady-state
- Prosedur untuk shutdown
- Persyaratan segregasi material
- Kriteria pengalihan
- Periode transisi yang diizinkan
Hanya memvalidasi fase steady-state mungkin tidak cukup untuk menangani periode transien.
10. Menangani Gangguan Proses
Proses validasi harus mencakup gangguan yang membantu menguji proses.
Beberapa contohnya meliputi:
- Penghentian proses pengisian untuk waktu singkat
- Perubahan laju pengisian
- Perubahan kecepatan peralatan
- Gangguan sementara pada utilitas
- Sensor yang gagal
- Variasi bahan baku
- Gangguan kecil pada parameter proses
Tujuannya bukan untuk menciptakan masalah tanpa alasan tetapi untuk dapat melihat bagaimana proses bekerja di bawah kondisi yang berubah.
Investigasi harus memberikan jawaban terkait:
- Seberapa cepat respons proses?
- Berapa lama gangguan mempengaruhi produk?
- Apakah mungkin mengidentifikasi produk yang terpengaruh oleh gangguan?
- Apakah proses kembali ke mode normal secara otomatis?
- Apakah perlu mengalihkan produk yang terpengaruh?
11. Traceability Bahan dan Strategi Pengalihan
Dari semua masalah manufaktur yang telah lama berlangsung, menentukan material mana yang telah terpengaruh oleh gangguan proses mungkin dianggap sebagai yang tersulit.
Sampai saat ini, membedakan antara batch dalam proses batch klasik aman dan straightforward, di mana nomor batch akan mengidentifikasi batch dan membantu pabrikan membedakan batch mana yang terpengaruh.
Manufaktur kontinu memerlukan pendekatan yang lebih dinamis dalam hal identifikasi batch.
Strategi pengendalian yang efektif terdiri dari elemen-elemen berikut:
- Pengaturan tracking material
- Tracing berbasis waktu
- Tracing lokasi peralatan
- Perhitungan waktu penghuni
- Logika pengalihan
- Spesifikasi material
Salah satu contohnya adalah ketika malfunction feeder membutuhkan lima menit untuk diperbaiki, akan sangat penting untuk menentukan berapa banyak material yang terpengaruh dan apa yang harus dilakukan dengannya. Itulah mengapa RTD perlu dikombinasikan dengan tracing proses.
12. Strategi Pengambilan Sampel untuk Proses Kontinu
Rencana sampling harus memperhitungkan variabilitas yang melekat dalam jenis proses ini.
Faktor kunci ketika sampling adalah sebagai berikut:
- Start-up operasi
- Operasi proses stabil
- Penghentian operasi
- Gangguan proses
- Parameter yang berubah
- Sampling di berbagai lokasi proses
- Sampling pada waktu yang berbeda
Penggunaan alat statistik dapat membantu dengan pemilihan frekuensi sampling.
Kesalahan umum adalah mengambil banyak sampel tanpa memeriksa kebutuhan ilmiah dalam pengumpulan. Tujuannya harus untuk mendapatkan informasi yang menunjukkan bahwa proses dikendalikan daripada mengambil sampel hanya untuk keperluan tersebut.
13. Studi Validasi Proses
Studi validasi harus membentuk reproduktibilitas dalam lingkungan komersial yang sebenarnya.
Untuk tujuan tersebut, protokol harus menentukan:
- Durasi proses manufaktur
- Kondisi operasi
- Batch bahan baku
- Konfigurasi peralatan
- Lokasi sampling
- Frekuensi sampling
- Cakupan parameter proses kritikal
- Pengujian atribut kualitas kritikal
- Pemantauan proses
- Persyaratan untuk memulai dan menghentikan proses
- Tantangan gangguan proses
- Kriteria penerimaan
Pendekatan validasi harus didasarkan pada pengetahuan tentang proses daripada protokol validasi batch tradisional.
14. Pertimbangan Pembersihan dan Peralatan
Peralatan kontinu bisa jadi rumit. Dapat mencakup berbagai peralatan yang saling terhubung dan tempat-tempat di mana zat dapat menumpuk.
Oleh karena itu, validasi pembersihan harus melihat:
- Permukaan kontak produk
- Hold peralatan
- Poin transfer
- Komponen sekrup dan filler
- Tempat-tempat sulit dibersihkan
- Kondisi perubahan produk
- Produk worst-case
Kualifikasi peralatan harus membuktikan bahwa sistem akan beroperasi secara efektif dalam kondisi kontinu yang diperlukan.
15. Sistem Komputer dan Integritas Data
Sistem otomatis memainkan peran penting dalam mengontrol dan mengamati proses manufaktur kontinu.
Sistem dapat melibatkan:
- Sistem PLC
- Sistem SCADA
- Sistem kendali terdistribusi
- Aplikasi PAT
- Database historian
- Catatan batch elektronik
- Sistem pengalihan otomatis
Penting untuk mengkuifikasi atau memvalidasi sistem-sistem ini dengan perhatian khusus pada aspek-aspek berikut:
- Integritas data
- Hak akses pengguna
- Audit trail
- Pencatatan elektronik
- Interfacing sistem
- Pengelolaan alarm
- Backup dan pemulihan
Kegagalan sistem kendali komputer dapat mengganggu seluruh proses manufaktur. Oleh karena itu, keandalan sistem komputer menjadi aspek penting dari proses validasi.
16. Verifikasi Proses Berkelanjutan
Manufaktur kontinu memungkinkan pengumpulan sejumlah besar data proses selama operasi normal.
Data ini harus dimanfaatkan melalui metode Continuous Process Verification (CPV).
Tren dapat meliputi:
- Performansi CPP
- Hasil mengenai CQA
- Pengukuran PAT
- Fluktuasi feeder
- Kemampuan proses
- Terjadinya alarm
- Peristiwa pengalihan
- Aksi peralatan
- Yield
- Penyimpangan
Pengendalian proses statistik akan mengidentifikasi perubahan apa pun sebelum menyebabkan kegagalan kualitas produk.
17. Apa yang Diharapkan Pihak Regulator
Pemeriksa regulasi melihat apakah perusahaan mengetahui prosesnya dan apakah dapat menunjukkan bahwa hal-hal dapat dikendalikan sepanjang proses.
Topik kunci meliputi:
- Justifikasi rencana pengendalian
- Pemahaman dinamika proses
- Waktu penghuni
- Traceability
- Menangani gangguan
- Pendekatan PAT
- Kendali otomatis
- Integritas data
- Validasi proses
- Verifikasi proses berkelanjutan
Dokumentasi harus membuat jelas apa yang telah diperiksa, serta alasannya.
18. Strategi Validasi yang Praktis
Pendekatan validasi yang praktis dapat didasarkan pada enam langkah.
1. Pemahaman Proses
Identifikasi CQA, CPP, atribut material, dinamika proses dan interaksi peralatan dengan CQA dan CPP.
2. Identifikasi Risiko
Temukan mode kegagalan dan tentukan area di mana risiko harus dikendalikan atau ditingkatkan.
3. Karakterisasi Proses
Hitung cakupan operasional, RTD, kemampuan proses dan respons terhadap gangguan.
4. Pengembangan Strategi Pengendalian
Tentukan aspek seperti PAT, kendali otomatis, alarm, logika pengalihan dan sampling.
5. Kualifikasi Performansi Proses
Buktikan reproduktibilitas proses di bawah kondisi komersial.
6. Verifikasi Proses
Gunakan statistik manufaktur untuk mengonfirmasi pengendalian proses.
Pendekatan ini jauh lebih cocok daripada menganggap validasi sebagai satu peristiwa.
Validasi teknologi manufaktur kontinu tidak boleh dipikirkan dengan cara yang sama seperti validasi batch tradisional. Tujuannya bukan untuk membuktikan bahwa sejumlah batch tertentu memenuhi regulasi tetapi untuk membuktikan bahwa proses kontinu berada di bawah pengendalian secara kontinu dan bahwa aliran dan penghunian sumber daya dimonitor serta bahwa variasi apa pun dapat dideteksi dan dilacak.
Konsep manufaktur kontinu yang terbaik tidak mengisolasi pengembangan proses, penilaian risiko, validasi peralatan atau PAT satu sama lain tetapi mengembangkannya semuanya secara koordinasi dan sebagai hasilnya, lingkungan manufaktur kontinu yang sangat stabil dan kaya data diciptakan.
A palet penting adalah bahwa dinamika proses harus mendorong proses validasi. Sampling, pengalihan, kriteria penerimaan dan pemantauan harus menganalisis bagaimana material bergerak melalui manufaktur. Ketika proses validasi memahami dinamika ini, dapat memberikan bukti keadaan pengendalian yang sebenarnya.
