Daftar Isi
- Pendahuluan
- Memahami Out of Expectation (OOE)
- Perbedaan OOE, OOS, dan OOT
- Sumber Umum Hasil OOE
- Mengapa Hasil OOE Tidak Boleh Diabaikan
- Langkah-langkah Investigasi OOE
- Kapan OOE Menjadi CAPA?
- Kesalahan Umum Selama Investigasi OOE
- Membangun Program Manajemen OOE yang Efektif
- Kesimpulan
Pendahuluan
Tidak semua masalah kualitas dalam produksi farmasi merupakan situasi Out of Specification (OOS). Terdapat banyak kasus di mana hasil pengujian memenuhi spesifikasi namun secara signifikan berbeda dari catatan hasil sebelumnya atau dari kinerja yang diharapkan. Kontradiksi semacam ini dikenal sebagai hasil Out of Expectation (OOE).
Meskipun hasil OOE mungkin tidak berdampak langsung pada pelepasan batch, investigasi terhadap hasil tersebut dapat memberikan informasi berharga mengenai awal penyimpangan dari proses, metode pengujian, peralatan, atau sistem utilitas dari kondisi kerja normalnya. Mengabaikan tanda-tanda penyimpangan tersebut pada akhirnya dapat menyebabkan penyimpangan yang lebih besar, indikasi OOS, klaim dari pelanggan, dan masalah kualitas lainnya.
Cara sebuah perusahaan mendekati peristiwa OOE akan menentukan kemampuan mereka dalam mengontrol proses produksi dan mempertahankannya tetap stabil. Hal ini memungkinkan pemahaman tentang pentingnya perubahan kecil sebelum berubah menjadi masalah kualitas yang lebih besar. Oleh karena itu, lebih bermanfaat bagi perusahaan untuk menganggap OOE sebagai kesempatan untuk mempelajari proses mereka lebih dalam, bukan sebagai beban regulasi semata.Tujuan artikel ini adalah menjelaskan makna hasil OOE, sifatnya dibandingkan dengan hasil OOS dan OOT, serta cara peningkatan investigasi OOE.
Memahami Out of Expectation (OOE)
Hasil Out of Expectation mengindikasikan nilai yang berada dalam batas yang diizinkan namun cukup jauh dari data proses serupa sebelumnya atau dari tren kemampuan aktual. Hasil tersebut mungkin dapat dianggap dapat diterima secara mandiri, namun menimbulkan masalah karena menunjukkan sesuatu yang berbeda dari apa yang biasanya terjadi.
Sebagai contoh, jika kita berbicara tentang spesifikasi assay tablet 95,0% hingga 105,0%, kasus dapat terjadi bahwa semua batch sebelumnya memiliki nilai assay dalam kisaran 99,2% hingga 100,5%, sementara kini muncul nilai sebesar 95,4%. Dengan demikian, nilai tersebut mungkin masih memenuhi spesifikasi, namun tren historisnya tetap perlu diselidiki.
Contoh lain adalah sistem HVAC yang berfungsi. Sistem tersebut dapat dikualifikasi untuk tingkat suhu tertentu, namun pada titik tertentu dapat menunjukkan perubahan yang belum pernah diamati sebelumnya. Meskipun hal ini tidak berkaitan dengan spesifikasi yang terlampaui, hal tersebut dapat menjadi bukti awal penurunan kinerja unit.
Perbedaan OOE, OOS, dan OOT
Meskipun istilah OOE (Out of Expectation), OOS (Out of Specification), dan OOT (Out of Trend) umumnya digunakan secara bersamaan, ketiga istilah tersebut mewakili jenis insiden kualitas yang berbeda dan memerlukan tindakan yang berbeda pula.
1. Hasil Out of Expectation (OOE)
Hasil OOE adalah hasil yang memenuhi spesifikasi yang relevan namun jatuh jauh di luar indikator historis atau data validasi. Oleh karena itu, Anda perlu melakukan analisis tren dan investigasi ilmiah untuk mengetahui apakah proses mulai mengalami pergeseran.
2. Hasil Out of Specification (OOS)
Hasil OOS adalah hasil yang berada di luar batas spesifikasi yang telah ditetapkan. Hasil ini memerlukan investigasi lengkap sesuai dengan panduan ICH Q2 dan FDA mengenai investigasi OOS. Hasil OOS biasanya mengakibatkan penahanan batch hingga investigasi selesai dan keputusan pelepasan dibuat.
3. Hasil Out of Trend (OOT)
Hasil OOT adalah hasil yang berada dalam batas spesifikasi namun menunjukkan pola yang menyimpang dari tren historis. Hasil ini memerlukan perhatian karena dapat mengindikasikan masalah yang sedang berkembang sebelum menjadi OOS. Analisis tren statistik adalah alat utama untuk mengidentifikasi hasil OOT.
Tabel Perbandingan
| Aspek | OOE | OOS | OOT |
|---|---|---|---|
| Posisi terhadap Spesifikasi | Dalam batas | Di luar batas | Dalam batas |
| Posisi terhadap Tren | Di luar tren | Bervariasi | Di luar tren |
| Dampak pada Batch | Tidak langsung | Penahanan batch | Perhatian |
| Tingkat Investigasi | Risk-based | Lengkap | Analisis tren |
Sumber Umum Hasil OOE
Terdapat banyak area dalam produksi farmasi dan pengendalian kualitas tempat hasil abnormal dapat muncul. Sumber-sumber umum antara lain:
- Pembacaan assay historis yang berbeda dari hasil saat ini
- Hasil uji disolusi yang tidak biasa
- Jumlah mikroorganisme yang lebih tinggi pada hasil alert
- Level konduktivitas air yang mendekati batas atas historis
- Data monitoring lingkungan di atas rata-rata
- Yield yang tidak biasa
- Variasi dalam gaya kompresi pada produksi tablet
- Peningkatan berat coating yang tidak biasa
- Hasil stabilitas yang berbeda dari yang diamati sebelumnya
Setiap kasus harus dianalisis untuk mencerminkan kontribusinya terhadap kualitas produk dan sistem pengendalian kualitas yang diterapkan.
Mengapa Hasil OOE Tidak Boleh Diabaikan
Organisasi sering membuat kesalahan dengan menganggap hasil OOE yang sesuai dengan kriteria penerimaan tidak perlu ditindaklanjuti. Meskipun kepatuhan spesifikasi merupakan ambang batas regulasi yang memuaskan, ketangguhan proses terletak pada kemampuan mengidentifikasi dan memahami penyimpangan dari operasi normal sejak dini, jika kualitas produk aktual ingin dijamin.
Investigasi OOE yang dijalankan dengan baik dapat membantu untuk:
- Mendeteksi proses yang mulai bergeser lebih awal
- Mendeteksi penurunan peralatan sebelum kerusakan
- Mengidentifikasi variasi bahan baku
- Meningkatkan kemampuan proses
- Menghindari investigasi OOS yang tidak perlu
- Memungkinkan verifikasi proses secara teratur
- Meningkatkan manajemen risiko
- Mendukung budaya kualitas proaktif
Langkah-langkah Investigasi OOE
Investigasi OOE memerlukan pendekatan terstruktur yang mencakup tinjauan laboratorium dan manufaktur. Berikut adalah langkah-langkah kunci:
Langkah 1: Dokumentasikan Hasil yang Tidak Terduga
Langkah pertama adalah mendokumentasikan hasil OOE secara lengkap dengan mencantumkan detail seperti nomor batch, nama produk, parameter yang diuji, nilai yang ditemukan, spesifikasi yang berlaku, dan metode pengujian yang digunakan. Dokumentasi yang akurat memastikan jejak audit yang jelas dan memungkinkan review di masa mendatang.
Langkah 2: Verifikasi Hasil Laboratorium
Sebelum memulai investigasi yang mendalam, pastikan bahwa hasil tersebut benar dan bukan akibat kesalahan analitis. Verifikasi harus mencakup:
- Pemeriksaan kalkulasi dan pencatatan data
- Validasi standar dan reagen
- Pemeriksaan kalibrasi instrumen
- Peninjauan kompetensi analis
- Pengulangan pengujian jika diperlukan
Jika hasil diverifikasi sebagai benar, investigasi dapat dilanjutkan ke tahap berikutnya.
Langkah 3: Tinjau Rekam jejak Produksi
Tim investigasi harus meninjau semua catatan produksi terkait batch yang menghasilkan hasil OOE. Hal ini meliputi:
- Catatan penggunaan peralatan
- Parameter proses selama manufaktur
- Kondisi lingkungan di area produksi
- Data tracking material
- Pencatatan penyimpangan selama produksi
Tinjauan ini membantu mengidentifikasi apakah ada faktor proses yang berkontribusi terhadap hasil yang tidak terduga.
Langkah 4: Lakukan Penilaian Risiko
Tidak semua hasil OOE memerlukan tingkat investigasi yang sama. Penilaian risiko yang tepat harus mengevaluasi:
- Dampak pada kualitas produk
- Risiko bahaya bagi pasien
- Konsistensi antar batch
- Kepatuhan regulasi
- Kemungkinan terjadinya
Alat yang umum digunakan meliputi FMEA, Risk Ranking and Filtering, Fishbone Diagram, dan 5 Whys Analysis. Kedalaman investigasi harus didasarkan pada risiko yang diidentifikasi.
Langkah 5: Tentukan Apakah Proses Sedang Bergeser
Sementara satu catatan hasil OOS tidak berarti terdapat masalah serius, sepertiga dari kejadian OOS menunjukkan bahwa kemungkinan terdapat penurunan proses. Analisis tren harus dilakukan terhadap parameter-parameter seperti:
- Pengukuran nilai assay
- Homogenitas campuran
- Jumlah gaya yang diterapkan dalam kompresi
- Kualitas disolusi
- Kualitas air
- Kondisi lingkungan
- Spesifikasi utilitas
- Diagnostik yang ditunjukkan oleh peralatan
Dalam banyak kasus, analisis tren akan mendiagnosa pergeseran tersebut lebih awal dan memberikan peringatan tentang kemungkinan kegagalan spesifikasi.
Langkah 6: Dokumentasikan Investigasi
Setiap investigasi hasil OOE harus didokumentasikan secara menyeluruh sehingga merepresentasikan penalaran logis di balik keputusan yang dibuat. Laporan harus mencakup:
- Deskripsi hasil yang tidak terduga
- Metode investigasi yang digunakan
- Data dan temuan yang dikumpulkan
- Analisis akar penyebab
- Kesimpulan dan rekomendasi
- Tindakan yang diambil dan hasilnya
Kapan OOE Menjadi CAPA?
Tidak setiap kasus OOE memerlukan tindak lanjut dan kesempatan untuk memulai Corrective and Preventive Action (CAPA). Dalam kasus ketika studi menunjukkan adanya kelemahan sistemik, tindakan korektif harus diimplementasikan. Tindakan-tindakan tersebut meliputi:
- Kegagalan peralatan yang berulang
- Kurangnya kontrol yang tepat dalam proses
- Variabilitas yang disebabkan oleh pemasok
- Kelalaian prosedur
- Kesenjangan dalam pelatihan
- Masalah analitis
Tindakan yang diambil harus menghasilkan dampak yang dapat didefinisikan dengan bantuan teknik trending.
Kesalahan Umum Selama Investigasi OOE
Terdapat beberapa kesalahan umum yang mengurangi efisiensi investigasi OOE. Kesalahan-kesalahan tersebut antara lain:
- Mengakhiri investigasi ketika spesifikasi telah terpenuhi
- Hanya mempertimbangkan hasil batch terakhir
- Tidak mempertimbangkan data kemampuan proses historis
- Berpikir bahwa OOE hanyalah masalah laboratorium
- Gagal melakukan uji statistik
- Tidak mempertimbangkan tren kinerja peralatan
- Memulai investigasi hanya setelah hasil OOS diperoleh
- Justifikasi penalaran ilmiah yang lemah
Kesalahan-kesalahan ini memungkinkan variasi proses kecil untuk berkembang menjadi masalah kualitas yang signifikan.
Membangun Program Manajemen OOE yang Efektif
Program OOE harus dioperasikan sebagai bagian dari Pharmaceutical Quality System dan bukan sebagai entitas terpisah. Praktik-praktik kunci meliputi:
- Menentukan kriteria OOE dengan menggunakan data historis dan evaluasi statistik
- Melatih karyawan untuk mengidentifikasi hasil yang tidak biasa
- Melakukan analisis tren dari karakteristik kualitas produk yang penting
- Memasukkan diskusi OOE ke dalam Annual Product Quality Review
- Menghubungkan investigasi OOE dengan sistem manajemen risiko dan CAPA
- Memeriksa secara berkala insiden OOE yang berulang dalam rapat Management Review
Pendekatan proaktif membantu perusahaan mengidentifikasi setiap ketidaksesuaian secara tepat waktu dan demikian mempertahankan proses yang terkendali.
Kesimpulan
Hasil Out of Specification dapat mengindikasikan peningkatan kinerja karena menunjukkan perbedaan yang belum berada di luar spesifikasi namun masih layak untuk diperhatikan. Memeriksa hasil-hasil tersebut memungkinkan perusahaan farmasi untuk melihat penyimpangan dalam proses, penurunan peralatan, variasi bahan baku, dan risiko kualitas pada tahap perkembangan awal mereka. Dengan demikian, manajemen OOE yang sukses penting untuk verifikasi proses dan manajemen siklus hidup kualitas.
Pengalaman menunjukkan bahwa perusahaan yang telah mengembangkan sistem kualitas mereka tidak menunggu hasil Out of Specification untuk mengambil tindakan. Mereka mengakui fakta bahwa mempertahankan konsistensi dalam proses memerlukan reaksi cepat terhadap tren yang tidak terduga. Hal ini dapat dilakukan dengan penerapan investigasi ilmiah, analisis data masa lalu, dan pengambilan keputusan berdasarkan risiko.
