Daftar Isi
- Pendahuluan Teknologi Form-Fill-Seal dalam Industri Farmasi
- Pedoman Regulatori dan Standar CPOB
- Tujuan Kualifikasi Desain Mesin FFS
- Ruang Lingkup Kualifikasi dan Spesifikasi Pasokan
- Deskripsi Komponen Mesin Form-Fill-Seal
- Spesifikasi Teknis Komponen Utama
- Persyaratan Utilitas untuk Operasi Mesin FFS
- Material Konstruksi Mesin dan Komponen
- Deskripsi Proses Pembentukan, Pengisian, dan Penyegelan
- Fitur Pengamanan dan Sistem Interlock
- Uji Penerimaan Pabrik (Factory Acceptance Test)
- Dokumen Referensi dan Daftar Singkatan
1. Pendahuluan Teknologi Form-Fill-Seal dalam Industri Farmasi
Metode manufaktur farmasi modern terus berkembang menuju proses yang lebih efisien, aman, dan sesuai dengan standar regulasi yang ketat. Salah satu teknologi unggulan yang banyak diterapkan di industri farmasi global adalah teknologi Form-Fill-Seal (FFS), yang merupakan metode pembuatan wadah farmasi berukuran kecil mulai dari 0,1 mL hingga volume besar di atas 500 mL dalam satu rangkaian proses yang berkesinambungan.
Konsep dasar dari teknologi ini adalah pembentukan wadah, pengisian produk cair, dan penyegelan dilakukan secara terintegrasi dalam satu siklus operasi yang berkelanjutan tanpa memerlukan intervensi manusia secara langsung. Seluruh proses ini berlangsung di dalam ruang tertutup yang steril dan terkontrol di dalam mesin, sehingga teknologi ini sangat cocok digunakan untuk memproduksi sediaan farmasi steril dalam bentuk cair secara aseptik.
Prinsip kerja FFS dimulai dari proses ekstrusi plastik berteknologi farmasi_grade yang dipanaskan secara vertikal melewati saluran berbentuk lingkaran untuk menghasilkan tabung plastik yang menggantung, yang dalam istilah teknis disebut parison. Tabung ekstrusi tersebut kemudian dikemas di dalam cetakan dua bagian, dan tabung dipotong tepat di atas cetakan. Cetakan selanjutnya dipindahkan ke zona pengisian atau ruang pengisian steril, di mana jarum pengisian (mandrel) diturunkan untuk mengembangkan plastik sehingga membentuk wadah di dalam cetakan.
Setelah terbentuknya wadah, mandrel digunakan untuk mengisi wadah dengan produk cair sesuai volume yang telah ditentukan. Proses pengisian selesai, mandrel ditarik kembali dan cetakan atas sekunder melakukan penyegelan pada wadah tersebut. Seluruh tahapan ini berlangsung di dalam ruang steril tertutup di dalam mesin. Produk yang sudah jadi kemudian dikeluarkan ke area non-steril untuk proses pelabelan, pengemasan, dan distribusi lebih lanjut.
Teknologi kualifikasi desain Blow-Fill-Seal memiliki keunggulan dalam mengurangi intervensi personel, sehingga menjadi metode yang lebih kuat dan andal untuk persiapan aseptik produk farmasi steril. Aplikasi teknologi ini meliputi pengisian vial untuk sediaan injeksi dan infus, tetes mata, serta produk inhalasi. Secara umum, wadah plastik FFS dibuat dari material polietilena (PE) dan polipropilena (PP), di mana polipropilena lebih banyak digunakan untuk wadah yang memerlukan sterilisasi lanjutan melalui autoklaf karena memiliki stabilitas termal yang lebih baik.
2. Pedoman Regulatori dan Standar CPOB
Panduan ini dirancang untuk membantu para produsen farmasi dalam memenuhi persyaratan yang tercantum dalam regulasi current good manufacturing practice (cGMP) yang berlaku, khususnya terkait bagian 21 CFR 210 dan 211 dalam pembuatan produk obat steril menggunakan metode pengolahan aseptik. Dokumen panduan ini merupakan pembaruan dan penjelasan lebih lanjut dari Pedoman Industri tahun 1987 tentang Produk Obat Steril yang Diproduksi secara Aseptik.
Isi panduan ini harus dibaca secara bersamaan dengan pedoman terkait dokumen aplikasi sediaan steril yang berjudul Pedoman Penyampaian Dokumentasi untuk Validasi Proses Sterilisasi dalam Aplikasi Produk Obat Manusia dan Hewan. Pedoman Penyampaian tersebut menjelaskan jenis informasi dan data yang harus disertakan dalam aplikasi obat untuk mendemonstrasikan efektivitas proses sterilisasi yang diterapkan oleh pabrikan.
Panduan ini melengkapi dokumen lain dengan mendeskripsikan prosedur dan praktik yang akan membantu fasilitas manufaktur farmasi steril memenuhi persyaratan cGMP yang berkaitan dengan desain fasilitas, kesesuaian peralatan, validasi proses, dan pengendalian mutu. Perlu diingat bahwa dokumen pedoman FDA termasuk panduan ini tidak menetapkan tanggung jawab yang dapat ditegakkan secara hukum, melainkan menggambarkan pemikiran terkini lembaga regulatori dan hanya boleh dipandang sebagai rekomendasi, kecuali terdapat persyaratan regulasi atau undang-undang tertentu yang secara spesifik dirujuk.
3. Tujuan Kualifikasi Desain Mesin FFS
Tujuan utama dari kualifikasi desain ini adalah untuk memastikan bahwa mesin FFS dengan Teknologi Form-Fill-Seal dirancang sesuai dengan User Requirement Specification (URS) dari pelanggan untuk penggunaan yang dikehendaki. Proses kualifikasi ini bertujuan untuk membuktikan bahwa setiap operasi berjalan sesuai dengan URS dan spesifikasi desain, serta toleransi yang ditetapkan dalam dokumen sama dengan kondisi aktual secara transparan dan memenuhi proses validasi untuk menjamin kualitas produk sehingga mendapatkan kepuasan penuh dari pelanggan.
4. Ruang Lingkup Kualifikasi dan Spesifikasi Pasokan
Ruang lingkup dokumen kualifikasi ini mencakup jaminan kepuasan pelanggan untuk mendapatkan kualitas produk yang diinginkan sesuai harapan. Kualifikasi utilitas tidak termasuk dalam dokumen ini, namun utilitas yang diperlukan telah diuraikan secara lengkap. Peralatan dirancang sesuai URS dan akan digunakan untuk Teknologi FFS sesuai gambar dan spesifikasi yang telah ditetapkan. Peralatan harus ditempatkan di ruang kondisi steril, dan harus dioperasikan oleh engineer atau operator yang telah terkualifikasi dan terlatih di bawah kondisi yang telah divalidasi sesuai norma cGMP yang berlaku.
Spesifikasi Pasokan untuk Mesin FFS meliputi detail sebagai berikut:
- Deskripsi: Mesin Form-Fill-Seal
- Model: VLM-875D
- Jumlah Rongga: 40+40
- Jumlah Stasiun: 2
- Rentang Pengisian Produk: 2,5 mL hingga 4 mL
- Kapasitas Produksi: 16.500 unit per jam untuk ukuran 4 mL
- Material yang Digunakan: Hanya LDPE yang telah disetujui
- Aksesoris: Mesin FFS dengan Assembly Ekstruder, Kontrol Parison, Filling Head di bawah Sistem LAF CIP, Sistem SIP, Sistem Hidrolik, Sistem Pneumatik, Sistem Pemotongan Kawat Nikron Sistem Auto Manual seluruhnya terintegrasi dalam PLC. Pemuatan otomatis granul LDPE ke Hopper, Heat Exchanger produk larutan.
5. Deskripsi Komponen Mesin Form-Fill-Seal
Mesin FFS terdiri dari beberapa komponen utama yang masing-masing memiliki fungsi krusial dalam proses produksi:
Bagian Frame Utama Mesin
- Rangka dasar mesin dibuat dari material SS 304 dengan permukaan matte
- Seluruh bagian mesin dibungkus dengan stainless steel yang dipoles, termasuk pintu depan, pintu samping, pelindung belt, dan lemari kontrol elektrik
- Sistem carriage cetakan dioperasikan menggunakan sistem servo untuk gerakan kiri dan kanan
- Penjepit cetakan utama digerakkan oleh sistem hidrolik
- Seluruh silinder hidrolik dilapisi dengan nikel
Sistem Ekstrusi
- Ekstruder termoplastik memiliki zona pencampuran pada sekrup dan terbuat dari material EN41 B-MUSCO
- Suhu laras dikontrol dalam lima zona terpisah menggunakan pemanas elektrik yang dirancang khusus dengan insulasi yang memadai untuk meminimalkan kehilangan panas
- Plastik LDPE disuplai dan dimasukkan melalui hopper stainless steel dengan sistem pemuatan otomatis dan diumpan melalui saluran yang didinginkan air
- Ekstruder digerakkan oleh motor AC 18,5 kW dengan kendali VFD dan gearbox terintegrasi
- Kapasitas output ekstruder hingga 100 kg LDPE granules per jam
Sistem Pneumatik
- Sistem pneumatik terdiri dari unit FRL, regulator, dan manifold dengan katup solenoid yang dikendalikan untuk pembentukan balon, pembentukan wadah, dan fungsi mesin lainnya
- Udara harus bebas minyak, kering, bersih, dan difilter 0,2μ pada tekanan 7 Kg/cm²
Sistem Vakum
- Sistem vakum terdiri dari reservoir vakum, manifold dengan regulator, dan katup solenoid
- Vakum harus melewati pipa bersih bebas karat dengan kapasitas 500 Hg/mm²
Sistem Pendingin
- Sistem pendingin harus menyuplai air pendingin dengan aliran 500 liter per jam pada tekanan 4 Kg/cm² dengan suhu 14ºC hingga 16ºC
- Mesin FFS dilengkapi dengan sirkuit pendingin terpisah untuk cetakan utama, cetakan penyegel, rahang penahan, zona ekstruder feed throat, unit daya hidrolik, dan sistem pendingin laras ekstruder dengan katup kontrol aliran yang memadai
Sistem Pengisian Produk
- Sistem pengisian menggunakan nozzle assembly yang dikendalikan secara elektronik
- Sistem pengisian produk mencakup CIP, SIP, pengeringan filter, dan pengisian produk. Pembersihan dan sterilisasi seluruh jalur suplai produk dilakukan secara in-place. Stasiun pengisian produk berada di bawah LAF dan dipertahankan dalam kondisi aseptik
- Panel kontrol PLC disediakan untuk mengendalikan mesin agar menghasilkan output yang diinginkan dengan kualitas terjamin
6. Spesifikasi Teknis Komponen Utama
Spesifikasi teknis komponen mesin FFS mencakup daftar komponen utama yang terdiri dari: motor ekstruder, gear ekstruder, laras ekstruder, hopper ekstruder, sistem pemuatan hopper, cetakan, motor hidrolik, pompa hidrolik, berbagai jenis katup hidrolik, silinder hidrolik untuk berbagai fungsi, motor servo untuk stasiun kiri dan kanan, sistem pneumatik termasuk silinder pneumatik untuk pemotong dan vakum, berbagai pengukur tekanan, pengukur vakum, katup solenoid, pemanas, PLC, sensor, dan VFD (Variable Frequency Drive).
Setiap komponen ini memainkan peran penting dalam memastikan kinerja mesin secara keseluruhan, mulai dari proses ekstrusi plastik, pembentukan wadah, pengisian produk, hingga penyegelan akhir. Kualitas dan spesifikasi setiap komponen harus memenuhi standar yang ditetapkan dalam dokumen kualifikasi desain ini, dan seluruh prosesnya harus didokumentasikan sesuai panduan penyusunan laporan validasi yang berlaku.
7. Persyaratan Utilitas untuk Operasi Mesin FFS
Operasi mesin Form-Fill-Seal memerlukan beberapa jenis utilitas pendukung yang harus tersedia dan memenuhi spesifikasi teknis tertentu. Daftar utilitas yang diperlukan meliputi:
- Pasokan Listrik: 415 Volt, 50 Hz, dengan daya 72 KW
- Udara Bertekanan Bebas Minyak: 6-7 Kg/cm²
- Air Pendingin (Chilled Water): Suhu 14-16ºC, debit 25-30 liter per menit, tekanan 3,5 Kg/cm²
- Air Pendingin (Cooled Water): Suhu 28-30ºC, debit 25-30 liter per menit, tekanan 3,5 Kg/cm²
- Vakum: 550 Hg/Inch
- Air Suntik (WFI): Suhu 40ºC, debit 10 liter per menit
- Uap Murni (Pure Steam): 2,5-3 Kg/cm²
Ketersediaan dan kualitas utilitas ini sangat krusial karena berdampak langsung terhadap kualitas produk, keamanan proses, dan kepatuhan terhadap standar utilitas farmasi yang berlaku. Setiap utilitas harus dipantau dan dikontrol secara berkala untuk memastikan kinerja yang stabil dan konsisten selama operasi produksi berlangsung.
8. Material Konstruksi Mesin dan Komponen
Pemilihan material konstruksi mesin FFS merupakan aspek penting yang menentukan keamanan, daya tahan, dan kepatuhan mesin terhadap standar cGMP. Komposisi material yang digunakan mencakup:
- Rangka mesin: SS 304
- Panel dan pintu: SS 304 dan lembaran akrilik transparan/kaca
- Unit pengunci: SS 304
- Bushing dengan seal wiper: GM-2
- Tie Rod: SS 304
- Pipa kontak produk: SS 316 L
- Unit pengisian: SS 316 L
- Nozel pengisian: SS 316 L
- Basis ekstruder: MS dengan coating epoksi
- Sekrup laras: EN41B
- Ekstruder: Casting
- Hopper: SS 304
- Cetakan: Aluminum Bronze
- Kepala mesin: C45 dan EN24 dengan pelapisan krom keras
- Pemanas: Kawat Nikron dengan penutup asbes dan insulator hot pad
- Tangki oli hidrolik: MS dengan powder coating
- Sistem CIP/SIP: SS 316 L
- Jalur pendingin dan vakum: SS 304
Material kontak produk yang menggunakan SS 316 L dipilih karena memiliki ketahanan korosi yang sangat baik dan aman untuk kontak langsung dengan produk farmasi. Penggunaan material ini sesuai dengan persyaratan standar CPOB untuk material kontak produk dalam manufaktur farmasi steril.
9. Deskripsi Proses Pembentukan, Pengisian, dan Penyegelan
Proses produksi menggunakan mesin FFS melibatkan tahapan-tahapan terintegrasi yang berlangsung secara berkesinambungan. Granul LDPE murni yang telah disetujui diekstrusi melalui laras menggunakan sekrup laras. Selama proses ekstrusi, granul dipanaskan pada zona pemanas yang berbeda untuk mencapai titik leleh yang optimal.
Granul yang telah dipanaskan mencair dan mengalir seperti cairan, kemudian mencapai bagian kepala dan berpindah ke torpid, di mana material mengalir melewati lima ruang berbeda dan menuju die punch yang membentuk tabung-tabung plastik. Tabung-tabung tersebut dikumpulkan oleh cetakan dan ditiup dengan udara yang telah difilter secara steril sehingga membentuk botol di dalam cetakan.
Produk yang telah dilepaskan quality assurance dikumpulkan ke dalam tangki penampung buffer dan difilter melalui cartridge filter 0,2μ sebelum diisi ke dalam botol yang telah terbentuk di dalam cetakan. Setelah pengisian produk mencapai volume yang diinginkan, botol disegel di dalam cetakan. Botol yang telah terisi dan tersegel kemudian dikeluarkan dari cetakan dan melewati konveyor menuju area pengumpulan.
Seluruh proses pembentukan botol, pengisian produk, dan penyegelan dilakukan dalam kondisi aseptik di bawah sistem LAF (Laminar Air Flow). Mesin dioperasikan di lingkungan kelas C sesuai standar WHO GMP yang berlaku.
10. Fitur Pengamanan dan Sistem Interlock
Aspek keselamatan merupakan prioritas utama dalam desain mesin Form-Fill-Seal. Mesin ini dirancang dengan memperhatikan langkah-langkah pengamanan tertinggi, termasuk pengaman pelindung dan perangkat keselamatan untuk melindungi operator dan personel pemeliharaan. Berbagai tanda peringatan, bahaya, dan informasi dipasang pada mesin sesuai kepatuhan terhadap undang-undang keselamatan dan kesehatan kerja yang berlaku.
Pintu dan panel akses dilengkapi dengan pengaman elektrik dan sistem interlock. Seluruh operasi mesin berlangsung dalam kondisi tertutup dan dibungkus dengan panel serta pintu. Semua fungsi mesin saling terkait (interlocked), dan jika terjadi gangguan atau malfungsi, mesin akan berhenti secara otomatis. Tombol darurat dan alarm disediakan pada HMI (Human Machine Interface) dan panel mesin. Seluruh komponen elektrik terisolasi dengan baik dan tertutup rapat, serta pemanas diisolasi dan dilindungi dengan penutup. Sistem grounding yang memadai disediakan dari panel kontrol elektrik, dan akses operator beroperasi dengan suplai 24V DC.
11. Uji Penerimaan Pabrik (Factory Acceptance Test)
Uji Penerimaan Pabrik atau Factory Acceptance Test (FAT) dilakukan sesuai dengan URS dan gambar desain serta sesuai dengan dokumen kualifikasi desain yang telah ditetapkan. Setelah mesin selesai dirancang dan dibangun sesuai kualifikasi desain, pihak pabrikan akan memberitahukan pelanggan untuk melakukan uji penerimaan ini.
Selama pelaksanaan uji penerimaan pabrik, pelanggan berhak menguji mesin sesuai dengan URS dan spesifikasi kualifikasi desain yang telah disepakati. Rangkaian uji penerimaan pabrik mencakup verifikasi desain mesin sesuai gambar yang diajukan, pengujian interlock dan langkah pengamanan yang disediakan, verifikasi spesifikasi komponen yang terpasang pada mesin, pengujian fungsi mesin FFS secara menyeluruh, uji coba operasi mesin tanpa produk, serta uji coba pengisian produk dan pembotolan dengan produk aktual.
12. Dokumen Referensi dan Daftar Singkatan
Dokumen pendukung yang harus tersedia sebagai referensi kualifikasi desain ini meliputi sertifikat material konstruksi dan sertifikat pengujian, sertifikat kalibrasi komponen-komponen tertentu, sertifikat pengujian motor, gambar layout mesin FFS, gambar aliran produk, gambar sistem CIP dan SIP, panduan operasi PLC, serta sertifikat validasi area aseptik yang mencakup sertifikat uji integritas HEPA, sertifikat uji penghitungan partikel sesuai standar pemantauan partikel hidup, dan sertifikat uji kecepatan aliran udara.
Daftar singkatan yang digunakan dalam dokumen kualifikasi ini antara lain: LDPE (Low Density Poly Ethylene), FFS (Form Fill Seal), cGMP (Current Good Manufacturing Procedures), WHO (World Health Organization), SOS (Scope of Supply), V (Voltage), AC (Alternate Current), DC (Direct Current), SS (Stainless Steel), PLC (Programmable Logic Control), kW (Kilo Watt), Hz (Hertz), Kg (Kilogram), FAT (Factory Acceptance Test), dan URS (User Requirement Specification).
Penerapan teknologi Form-Fill-Seal merupakan langkah strategis dalam upaya peningkatan efisiensi dan keamanan produksi farmasi steril. Dengan memahami secara mendalam prinsip kerja, spesifikasi teknis, dan persyaratan regulasi yang terkait, para praktisi farmasi dapat memastikan bahwa proses manufaktur berjalan optimal dan menghasilkan produk yang aman, berkualitas, serta sesuai dengan standar keamanan pasien yang diamanatkan oleh regulasi farmasi nasional dan internasional.
