SOP Penanganan Deviasi Data Mikrobiologi (MDD) di Laboratorium Mikrobiologi

Daftar Isi

1. Pendahuluan
2. Tujuan SOP
3. Ruang Lingkup Penerapan
4. Tanggung Jawab dan Akuntabilitas
5. Definisi Istilah Penting
6. Pencatatan dan Investigasi Awal MDD
7. Penanganan Pelanggaran Pemantauan Lingkungan
8. Investigasi Kegagalan Uji Endotoksin Bakteri (BET)
9. Investigasi Kegagalan Uji Batas Mikroba dan Bioburden
10. Investigasi Kegagalan Uji Partikel Terlarut dalam Cairan
11. Investigasi Kegagalan Uji Sterilitas
12. Investigasi Kegagalan Sampel Air
13. Uji Efektivitas Antimikroba (AET)
14. Waktu Penyelesaian Investigasi
15. Lampiran Dokumen Pendukung

1. Pendahuluan

SOP Penanganan Deviasi Data Mikrobiologi (MDD) di Laboratorium Mikrobiologi merupakan dokumen prosedur operasional standar yang sangat penting dalam menjaga kualitas dan integritas pengujian mikrobiologi di lingkungan farmasi. Dokumen ini mengatur secara sistematis bagaimana seluruh pelanggaran atau deviasi data mikrobiologi harus diidentifikasi, dilaporkan, diteliti, dievaluasi, dan ditutup dengan tepat sehingga menghasilkan data yang dapat diandalkan dan sesuai dengan standar regulasi yang berlaku.

Dalam industri farmasi, data mikrobiologi memainkan peran krusial dalam memastikan keamanan produk obat yang diproduksi. Setiap deviasi yang terjadi pada data pengujian mikrobiologi, baik yang berasal dari pemantauan lingkungan, pengujian sterilitas, uji batas mikroba, maupun pengujian terkait lainnya, harus ditangani secara serius dan terstruktur. Penanganan yang tepat terhadap deviasi data ini tidak hanya berdampak pada kepatuhan terhadap regulasi, tetapi juga pada keselamatan pasien yang akan menggunakan produk farmasi tersebut.

SOP ini berfungsi sebagai pedoman komprehensif bagi seluruh personel yang terlibat dalam pengujian mikrobiologi, mulai dari ahli mikrobiologi, kepala laboratorium, hingga pejabat jaminan mutu, dalam melakukan penanganan yang tepat terhadap setiap deviasi data mikrobiologi yang ditemukan selama pelaksanaan kegiatan pengujian dan pemantauan.

2. Tujuan SOP

Tujuan utama dari penyusunan dokumen prosedur operasional standar ini adalah sebagai berikut:

2.1 Menetapkan prosedur yang sistematis dan terstruktur untuk melakukan identifikasi terhadap setiap deviasi data mikrobiologi (Microbiological Data Deviation / MDD) yang terjadi di laboratorium mikrobiologi.

2.2 Menetapkan mekanisme pelaporan yang jelas dan tepat waktu sehingga setiap deviasi dapat dikomunikasikan kepada pihak-pihak terkait tanpa penundaan yang tidak perlu.

2.3 Mengatur prosedur investigasi yang komprehensif dan berbasis bukti ilmiah untuk menemukan akar penyebab dari setiap deviasi data mikrobiologi yang terjadi.

2.4 Menetapkan prosedur evaluasi yang memastikan bahwa setiap temuan investigasi telah dianalisis dengan cermat dan diputuskan tindakan perbaikan yang sesuai.

2.5 Mengatur prosedur penutupan kasus deviasi sehingga seluruh dokumen dan catatan terkait deviasi telah lengkap dan dapat ditelusuri kembali pada masa mendatang.

SOP ini merupakan bagian integral dari sistem manajemen kualitas di laboratorium mikrobiologi dan harus dipatuhi oleh seluruh personel yang terlibat dalam kegiatan pengujian mikrobiologi.

3. Ruang Lingkup Penerapan

SOP ini berlaku untuk seluruh pelanggaran atau deviasi mikrobiologi yang berasal dari berbagai kegiatan pengujian dan pemantauan berikut ini:

3.1 Pemantauan Lingkungan (Environmental Monitoring) — mencakup seluruh jenis pengambilan sampel lingkungan meliputi:

• Pengambilan Sampel Udara Pasif (Passive Air Sampling) menggunakan settle plate
• Pengambilan Sampel Udara Aktif (Active Air Sampling) menggunakan alat pengambil sampel udara aktif
• Pemantauan Permukaan (Surface Monitoring) untuk mendeteksi kontaminasi mikroba pada permukaan benda
• Pemantauan Personel (Personnel Monitoring) untuk memastikan kebersihan personel yang bekerja di area produksi
• Pemantauan Gas Terkompresi (Compressed Gas Monitoring) untuk memastikan kualitas gas yang digunakan

3.2 Uji Sterilitas (Sterility Testing) — pengujian yang dilakukan untuk memastikan produk obat steril tidak mengandung mikroorganisme hidup yang dapat membahayakan pasien.

3.3 Uji Endotoksin Bakteri (Bacterial Endotoxin Test / BET) — pengujian yang mendeteksi keberadaan endotoksin yang diproduksi oleh bakteri gram negatif, yang merupakan komponen berbahaya yang harus dikendalikan dalam produk farmasi.

3.4 Uji Bioburden (Bioburden Testing) — pengujian untuk menentukan jumlah total mikroorganisme yang ada pada atau dalam produk atau bahan sebelum sterilisasi.

3.5 Uji Batas Mikroba (Microbial Limit Test / MLT) — pengujian yang dilakukan untuk menentukan batas kontaminasi mikroba yang dapat diterima pada produk farmasi non-steril.

3.6 Uji Partikel Terlarut dalam Cairan (Liquid Borne Particulate Matter Test) — pengujian untuk mendeteksi keberadaan partikel padat yang terlarut dalam cairan seperti air untuk injeksi dan air murni.

3.7 Uji Efektivitas Antimikroba (Antimicrobial Effectiveness Testing / AET) — pengujian untuk mengevaluasi efektivitas zat antimikroba yang terkandung dalam produk farmasi.

3.8 Uji Integritas Penutup Wadah (Container Closure Integrity / CCI) Tests — pengujian untuk memastikan bahwa sistem penutup wadah produk farmasi mempertahankan integritasnya selama masa simpan.

3.9 Sampel Air — pengujian terhadap berbagai jenis sistem air yang digunakan dalam produksi farmasi meliputi Air untuk Injeksi (WFI), Air Murni (Purified Water), dan Air Utilitas (Utility Water Systems).

3.10 Uji Karbon Organik Total (Total Organic Carbon / TOC) Testing — pengujian untuk mengukur jumlah karbon organik total yang terlarut dalam air murni dan air untuk injeksi.

Seluruh aktivitas pengujian dan pemantauan yang tercantum di atas menghasilkan data yang menjadi fondasi keputusan terkait kualitas dan keamanan produk farmasi. Oleh karena itu, setiap deviasi data harus ditangani dengan prosedur yang terstandarisasi sesuai panduan dalam SOP ini.

4. Tanggung Jawab dan Akuntabilitas

Pelaksanaan SOP ini melibatkan beberapa fungsi dan jabatan dalam organisasi dengan tanggung jawab masing-masing sebagai berikut:

4.1 Ahli Mikrobiologi

• Melaksanakan seluruh prosedur yang tercantum dalam SOP ini secara konsisten dan akurat
• Segera melaporkan setiap deviasi yang ditemukan kepada Kepala Bidang Mikrobiologi
• Menjalankan investigasi awal di laboratorium untuk mengidentifikasi kemungkinan penyebab deviasi

4.2 Kepala Bidang Mikrobiologi / Pejabat yang Ditunjuk

• Menjalankan investigasi laboratorium secara lebih mendalam dan terperinci
• Memastikan bahwa seluruh pelaksanaan SOP ini sesuai dengan ketentuan yang berlaku
• Menarik kesimpulan dari temuan-temuan laboratorium berdasarkan bukti ilmiah yang diperoleh

4.3 Eksekutif Jaminan Mutu (QA) / Pejabat yang Ditunjuk

• Memberikan nomor registrasi Deviasi Data Mikrobiologi (MDD) sesuai format penomoran yang ditetapkan
• Memastikan bahwa seluruh deviasi tercatat dan dilacak dengan baik dalam sistem dokumentasi

4.4 Eksekutif IPQA / Pejabat yang Ditunjuk

• Menjalankan investigasi di area produksi untuk mengidentifikasi kemungkinan penyebab deviasi yang berkaitan dengan proses manufaktur

4.5 Kepala Bidang Produksi / Pejabat yang Ditunjuk

• Memberikan dukungan terkait aspek manufaktur selama proses investigasi berlangsung
• Menyediakan informasi dan data yang diperlukan untuk mendukung penemuan akar masalah

4.6 Kepala Bidang Teknik / Pejabat yang Ditunjuk

• Menyelidiki kemungkinan penyebab deviasi yang berkaitan dengan aspek teknik, termasuk sistem HVAC, utilitas, WFI, dan gas terkompresi

4.7 Kepala Bidang Jaminan Mutu

• Meninjau dan menyetujui laporan investigasi yang telah diselesaikan
• Memastikan bahwa tindakan pencegahan dan perbaikan (CAPA) telah diimplementasikan secara efektif

4.8 Akuntabilitas

Kepala Bidang Pengendalian Mutu (Quality Control) bertanggung jawab atas kepatuhan keseluruhan terhadap SOP ini dan memastikan bahwa seluruh prosedur dijalankan sesuai dengan ketentuan yang berlaku.

5. Definisi Istilah Penting

Untuk memahami dan menerapkan SOP ini secara tepat, berikut adalah definisi dari istilah-istilah kunci yang digunakan di dalam dokumen ini:

5.1.1 Kesalahan Laboratorium (Laboratory Error)

Merupakan kesalahan yang terjadi selama pelaksanaan pengujian akibat deviasi terhadap prosedur tetap, kesalahan perhitungan, kesalahan pengenceran, kerusakan perangkat, atau kesalahan analis. Kesalahan laboratorium harus diidentifikasi dan dipisahkan dari deviasi yang disebabkan oleh faktor eksternal di luar laboratorium.

5.1.2 Penyebab yang Dapat Diidentifikasi (Assignable Cause)

Merupakan alasan yang didukung oleh bukti ilmiah dan didokumentasikan secara lengkap mengenai penyebab deviasi yang berhasil diidentifikasi selama proses investigasi. Penyebab yang dapat diidentifikasi ini menjadi dasar untuk menentukan tindakan perbaikan yang sesuai.

5.1.3 Batas Peringatan (Alert Limit)

Merupakan batas peringatan yang menunjukkan adanya potensi pergeseran proses yang memerlukan investigasi lebih lanjut namun belum tentu memerlukan tindakan korektif segera. Apabila terjadi tiga kali pelanggaran batas peringatan dalam satu minggu di area tertentu, maka hal tersebut harus ditangani seolah-olah merupakan pelanggaran Batas Tindakan (Action Limit).

5.1.4 Batas Tindakan (Action Limit)

Merupakan batas yang menunjukkan adanya hilangnya kendali proses, yang memerlukan investigasi terdokumentasi dan tindakan korektif. Evaluasi dampak terhadap produk bersifat wajib, khususnya pada area Gradien A (Grade A) yang merupakan area kritis dalam produksi steril.

5.1.5 Kontrol Negatif (Negative Control)

Kontrol yang digunakan untuk mengidentifikasi kemungkinan hasil positif palsu (false-positive results). Kontrol negatif membantu memastikan bahwa hasil pengujian yang diperoleh benar-benar representatif dari sampel yang diuji.

5.1.6 Kontrol Produk Positif (Positive Product Control / PPC)

Sampel uji yang ditambahkan dengan konsentrasi endotoksin yang diketahui untuk memverifikasi kemungkinan adanya penghambatan (inhibition) dalam pengujian.

5.1.7 Sampel Ulang (Resample)

Sampel tambahan yang diambil sesuai dengan prosedur pengambilan sampel yang telah disetujui untuk digunakan dalam pengujian ulang.

5.1.8 Lambda (λ)

Sensitivitas lisat yang tertera pada label dalam pengujian endotoksin gel clot assay. Lambda merupakan parameter penting dalam menentukan keabsahan hasil pengujian endotoksin.

6. Pencatatan dan Investigasi Awal MDD

Penanganan awal terhadap setiap deviasi data mikrobiologi merupakan langkah krusial yang menentukan keberhasilan investigasi secara keseluruhan. Prosedur pencatatan dan investigasi awal MDD meliputi langkah-langkah berikut:

6.1 Pelaporan Segera

Setiap deviasi mikrobiologi yang ditemukan harus segera dilaporkan kepada Kepala Bidang Mikrobiologi tanpa penundaan. Pelaporan segera ini penting untuk memastikan bahwa investigasi dapat dimulai sedini mungkin dan data pendukung masih tersedia untuk dianalisis.

6.2 Penetapan Nomor MDD

Jaminan Mutu (QA) akan memberikan nomor registrasi MDD sesuai dengan format penomoran yang telah ditetapkan:

MDD/YY/XX

• MDD — singkatan dari Microbiological Data Deviation (Deviasi Data Mikrobiologi)
• YY — dua digit terakhir tahun terjadinya deviasi
• XX — nomor urut deviasi dalam tahun tersebut

6.3 Pencatatan dalam Log Book

Seluruh MDD harus dicatat dalam Log Book khusus MDD yang disimpan di laboratorium mikrobiologi. Pencatatan ini harus lengkap, akurat, dan dapat diakses kembali apabila diperlukan pada masa mendatang.

6.4 Investigasi Awal Laboratorium

Investigasi laboratorium harus dimulai segera tanpa praduga atau kesimpulan yang telah ditentukan sebelumnya. Investigasi harus dilakukan secara objektif dan berbasis bukti ilmiah. Investigasi awal meliputi tinjauan terhadap aspek-aspek berikut:

• Tinjauan terhadap data mentah pengujian yang menghasilkan deviasi
• Tinjauan terhadap kualifikasi dan pelatihan analis yang melakukan pengujian
• Pengecekan status kalibrasi atau kualifikasi perangkat laboratorium yang digunakan
• Evaluasi kondisi lingkungan selama pelaksanaan pengujian
• Pengecekan status media kultur dan reagen yang digunakan dalam pengujian
• Dokumentasi insiden abnormal yang terjadi selama proses pengujian berlangsung

7. Penanganan Pelanggaran Pemantauan Lingkungan

Pemantauan lingkungan merupakan salah satu kegiatan paling fundamental dalam menjaga kualitas udara dan kondisi di area produksi farmasi. Pelanggaran batas dalam pemantauan lingkungan harus ditangani sesuai dengan tingkat keparahannya.

7.1 Pelanggaran Batas Peringatan (Alert Limit Excursion)

Apabila hasil pemantauan lingkungan melebihi batas peringatan yang ditetapkan, langkah penanganan yang harus dilakukan meliputi:

• Mencatat kejadian pelanggaran dalam Log Book MDD dengan lengkap dan akurat
• Memberitahu Bidang Produksi dan Jaminan Mutu (QA) paling lambat dalam satu hari kerja sejak pelanggaran teridentifikasi
• Menjalankan investigasi menggunakan checklist yang telah disetujui oleh organisasi
• Melakukan tinjauan terhadap parameter sistem HVAC meliputi suhu, kelembaban relatif (RH), perbedaan tekanan (DP), dan jumlah pergantian udara per jam (air changes)
• Meninjau catatan masuk personel dan kepatuhan terhadap praktik kebersihan personel
• Memberikan pelatihan ulang (retraining) kepada personel apabila diperlukan berdasarkan hasil investigasi
• Memantau tren hasil pengambilan sampel pada hari berikutnya untuk memastikan tidak ada pola pelanggaran yang berulang
• Tiga kali pelanggaran batas peringatan dalam satu minggu harus dianggap sebagai pelanggaran Batas Tindakan (Action Limit) dan ditangani sesuai prosedur di bawah ini

Apabila pelanggaran terjadi pada area kritis, maka harus dilakukan tinjauan terhadap hasil uji sterilitas dari batch terkait untuk memastikan tidak ada dampak terhadap kualitas produk.

7.2 Pelanggaran Batas Tindakan (Action Limit Excursion)

Apabila hasil pemantauan lingkungan melebihi batas tindakan yang ditetapkan, langkah penanganan yang lebih ketat dan komprehensif harus dilakukan:

• Mencatat kejadian dalam Log Book MDD dan segera memberitahu Jaminan Mutu (QA) dan Produksi
• Menghentikan kegiatan produksi sementara dan menahan (hold) seluruh batch yang sedang diproduksi di area tersebut
• Melakukan pembersihan menyeluruh, disinfeksi, dan fumigasi pada area yang terkontaminasi
• Melakukan pemantauan lingkungan selama tiga hari berturut-turut dengan hasil yang memuaskan sebelum area dapat digunakan kembali
• Mengidentifikasi isolat mikroba yang ditemukan hingga tingkat spesies untuk menentukan sumber kontaminasi
• Melakukan evaluasi mendalam yang mencakup: jenis isolat, lokasi kontaminasi (area kritis vs non-kritis), pola tren berulang, serta kontaminasi udara vs kontaminasi permukaan
• Melakukan tinjauan terhadap integritas sistem HVAC dan filter HEPA untuk memastikan tidak ada kerusakan atau kegagalan komponen
• Melakukan pengambilan sampel tambahan apabila diperlukan untuk memperkuat bukti investigasi
• Menyusun dan menyampaikan laporan investigasi kepada Jaminan Mutu (QA)
• Pelepasan batch hanya dapat dilakukan setelah investigasi mencapai kesimpulan yang memuaskan dan disetujui oleh pejabat terkait

Dalam kasus kontaminasi pada permukaan yang kontak langsung dengan produk selama proses manufaktur berlangsung, penolakan batch (batch rejection) harus dipertimbangkan sebagai tindakan yang paling tepat untuk menjaga keamanan produk.

Seluruh investigasi terhadap pelanggaran batas tindakan harus diselesaikan dalam jangka waktu paling lama tiga puluh hari kalender sejak tanggal deteksi pelanggaran.

8. Investigasi Kegagalan Uji Endotoksin Bakteri (BET)

Uji endotoksin bakteri merupakan pengujian kritis yang mendeteksi keberadaan endotoksin, yaitu komponen membran sel bakteri gram negatif yang dapat menyebabkan reaksi demam pada manusia. Kegagalan uji endotoksin memerlukan investigasi yang sangat teliti dan dilakukan dalam dua tahap yang terpisah.

8.1 Tahap I — Investigasi Laboratorium

Investigasi Tahap I berfokus pada aspek-aspek di dalam laboratorium yang mungkin menjadi penyebab kegagalan uji endotoksin. Langkah-langkah investigasi Tahap I meliputi:

• Meninjau hasil kontrol negatif dan Kontrol Produk Positif (PPC) untuk memastikan bahwa pengujian dilakukan dengan prosedur yang benar
• Mengecek validitas dan sensitivitas reagen yang digunakan, pastikan sensitivitas berada dalam rentang yang diperbolehkan yaitu plus minus dua kali lambda (±2λ)
• Memverifikasi catatan depirogenasi untuk memastikan bahwa peralatan telah mengalami proses depirogenasi yang memadai
• Melakukan pengecekan terhadap status kalibrasi peralatan pengujian yang digunakan
• Meninjau kualifikasi dan pelatihan analis yang melakukan pengujian
• Meninjau sampel-sampel lain yang diuji secara bersamaan dengan sampel yang mengalami kegagalan

Apabila selama investigasi Tahap I ditemukan adanya kesalahan laboratorium, maka langkah penanganan yang harus dilakukan adalah:

• Jaminan Mutu (QA) memberikan otorisasi untuk pengambilan sampel ulang (resampling)
• Pengujian ulang dilakukan secara triplo oleh analis terkualifikasi lain yang berbeda dari analis yang melakukan pengujian awal
• Apabila seluruh pengujian ulang menunjukkan hasil yang sesuai, maka MDD dapat dibatalkan dan CAPA harus diimplementasikan untuk mencegah terulangnya kejadian serupa
• Apabila kegagalan masih berlanjut setelah pengujian ulang, maka investigasi harus ditingkatkan ke Tahap II

8.2 Tahap II — Investigasi Manufaktur

Investigasi Tahap II melibatkan tim investigasi yang terdiri dari Kepala Jaminan Mutu, Kepala Produksi, dan Kepala Mikrobiologi. Tim investigasi akan meninjau seluruh aspek berikut:

• Buku Panduan Manufaktur Batch (BMR) untuk memastikan seluruh proses manufaktur telah dilaksanakan sesuai prosedur
• Hasil uji endotoksin air yang digunakan dalam proses manufaktur
• Catatan pembersihan dan depirogenasi peralatan yang digunakan
• Hasil uji endotoksin bahan baku mentah yang digunakan dalam batch tersebut
• Data pemantauan lingkungan selama satu bulan terakhir untuk menentukan adanya pola kontaminasi

Apabila selama investigasi Tahap II ditemukan penyebab yang dapat diidentifikasi (assignable cause), maka batch harus ditolak (rejected). Apabila tidak ditemukan penyebab yang dapat diidentifikasi, maka pengujian ulang harus dilakukan di unit laboratorium terkualifikasi lainnya. Apabila kegagalan dikonfirmasi melalui pengujian ulang, maka batch harus ditolak.

8.3 Kelebihan Endotoksin dalam WFI

Apabila ditemukan kelebihan endotoksin dalam Air untuk Injeksi (WFI), langkah penanganan darurat yang harus segera dilakukan meliputi:

• Segera menghentikan penggunaan WFI di seluruh titik pengambilan yang terdampak
• Memberitahu Jaminan Mutu (QA), Teknik, dan Produksi tentang temuan kelebihan endotoksin ini
• Mengambil sampel ulang dari seluruh titik penggunaan dan jalur pengembalian (return loop)
• Melakukan pengujian secara triplo untuk memastikan keakuratan hasil
• Melaksanakan tindakan korektif yang diperlukan untuk mengatasi sumber kontaminasi
• Penggunaan WFI baru dapat dimulai kembali hanya setelah tiga hari berturut-turut menunjukkan hasil yang memuaskan

9. Investigasi Kegagalan Uji Batas Mikroba dan Bioburden

Uji Batas Mikroba (MLT) dan Uji Bioburden merupakan pengujian penting yang menentukan tingkat kontaminasi mikroba pada produk farmasi non-steril dan bahan baku. Investigasi kegagalan kedua pengujian ini dilakukan dalam dua tahap.

9.1 Tahap I — Tinjauan Laboratorium

Investigasi Tahap I untuk kegagalan MLT dan Bioburden meliputi peninjauan terhadap aspek-aspek berikut:

• Kualitas media kultur dan media transport (GPT) yang digunakan dalam pengujian
• Catatan sterilisasi media untuk memastikan proses sterilisasi telah dilaksanakan dengan benar
• Kualifikasi peralatan laboratorium yang digunakan dalam pengujian
• Data pemantauan lingkungan selama periode pengujian
• Verifikasi perhitungan untuk memastikan tidak ada kesalahan kalkulasi
• Identifikasi isolat hingga tingkat spesies untuk memahami karakteristik mikroba yang ditemukan

Apabila selama tinjauan Tahap I ditemukan konfirmasi adanya kesalahan laboratorium, maka pengujian dapat dibatalkan dan dilakukan pengujian ulang secara triplo dengan penerapan CAPA untuk mencegah terulangnya kesalahan serupa. Apabila tidak ditemukan kesalahan laboratorium, maka investigasi harus ditingkatkan ke Tahap II yang mencakup aspek manufaktur.

9.2 Tahap II — Investigasi Manufaktur

Investigasi Tahap II akan meninjau aspek-aspek manufaktur yang mungkin berkontribusi terhadap kegagalan uji MLT atau Bioburden, termasuk proses pembersihan peralatan, kondisi lingkungan produksi, serta integritas sistem filtrasi dan sanitasi.

10. Investigasi Kegagalan Uji Partikel Terlarut dalam Cairan

Uji partikel terlarut dalam cairan (liquid borne particulate matter test) merupakan pengujian kritis yang memastikan bahwa cairan yang digunakan dalam produksi farmasi, terutama Air untuk Injeksi (WFI) dan Air Murni (Purified Water), memenuhi standar kebersihan yang ditetapkan oleh farmakope. Investigasi kegagalan pengujian ini dilakukan secara bertahap.

10.1 Tahap I — Investigasi Awal

Investigasi Tahap I meliputi:

• Peninjauan dokumentasi terkait pengambilan sampel dan pelaksanaan pengujian
• Pengecekan kualifikasi peralatan pengujian partikel yang digunakan
• Evaluasi kompetensi dan pelatihan analis yang melakukan pengujian

Apabila investigasi Tahap I tidak menemukan penyebab yang dapat diidentifikasi, maka investigasi harus ditingkatkan ke Tahap II yang melibatkan Bidang Produksi dan Bidang Teknik. Pengujian ulang di unit laboratorium terkualifikasi lainnya dapat dilakukan apabila diperlukan untuk mengonfirmasi hasil temuan.

11. Investigasi Kegagalan Uji Sterilitas

Uji sterilitas merupakan salah satu pengujian paling kritis dalam industri farmasi karena berkaitan langsung dengan keamanan produk steril yang akan digunakan pada pasien. Kegagalan uji sterilitas memerlukan investigasi yang sangat komprehensif dan tuntas.

11.1 Penanganan Segera

Apabila hasil uji sterilitas menunjukkan kegagalan, langkah-langkah berikut harus segera dilakukan:

• Segera melaporkan dan mencatat kegagalan dalam Log Book MDD
• Menghentikan kegiatan produksi dan menahan seluruh batch terkait di area yang terdampak
• Mengidentifikasi isolat mikroba hingga tingkat spesies untuk menentukan sumber kontaminasi
• Mempertahankan (preservasi) isolat pada suhu 2–8°C untuk analisis lebih lanjut apabila diperlukan

11.2 Investigasi Laboratorium

• Meninjau prosedur pengujian sterilitas untuk memastikan seluruh langkah telah dilaksanakan sesuai SOP
• Meninjau catatan sterilisasi untuk memastikan proses sterilisasi telah dilaksanakan dengan benar
• Meninjau data pemantauan lingkungan (EM) selama periode pengujian
• Meninjau hasil pemantauan personel untuk memastikan tidak ada pelanggaran prosedur kebersihan
• Meninjau kualitas media kultur dan kontrol yang digunakan dalam pengujian
• Menghubungkan isolat yang ditemukan dengan riwayat pemantauan lingkungan untuk menentukan sumber kontaminasi

Apabila selama investigasi laboratorium dikonfirmasi adanya kesalahan laboratorium, maka pengujian dapat dibatalkan dan dilakukan pengujian ulang dengan persetujuan Jaminan Mutu (QA). Apabila tidak ditemukan kesalahan laboratorium, maka batch harus ditolak dan investigasi harus diperluas ke aspek manufaktur.

11.3 Investigasi Manufaktur

Investigasi manufaktur meliputi peninjauan terhadap seluruh aspek berikut:

• Sterilisasi peralatan yang digunakan dalam produksi
• Catatan pembersihan peralatan dan area produksi
• Validasi sistem HVAC untuk memastikan kualitas udara di area produksi
• Tren pemantauan lingkungan selama enam bulan terakhir untuk mengidentifikasi pola kontaminasi
• Riwayat pengisian media (media fill) untuk memastikan integritas proses sterilisasi
• Hasil uji integritas filter untuk memastikan filter berfungsi dengan baik
• Hasil analisis gas terkompresi yang digunakan dalam produksi
• Data kualitas Air untuk Injeksi (WFI) selama periode relevan
• Hasil pemantauan personel untuk memastikan kepatuhan terhadap prosedur kebersihan
• Riwayat sterilitas bahan baku mentah yang digunakan dalam batch

Apabila kegagalan sterilitas terkonfirmasi, maka langkah penanganan yang harus dilakukan adalah menolak batch, melakukan sanitasi menyeluruh pada seluruh area produksi, dan menjalankan setidaknya tiga kali pengisian media (media fill) yang berhasil secara berturut-turut sebelum kegiatan produksi dapat dimulai kembali.

Seluruh investigasi terhadap kegagalan uji sterilitas harus diselesaikan dalam jangka waktu paling lama tiga puluh hari kerja sejak tanggal deteksi kegagalan.

12. Investigasi Kegagalan Sampel Air

Air merupakan salah satu bahan utilitas paling penting dalam produksi farmasi. Kualitas air harus dipertahankan sesuai standar farmakope yang berlaku. Investasi kegagalan sampel air dilakukan sesuai tingkat pelanggarannya.

12.1 Pelanggaran Batas Peringatan (Alert Limit)

• Mencatat kejadian dalam Log Book MDD
• Menyelidiki kondisi pipa saluran, katup, dan filter untuk menentukan sumber potensial kontaminasi
• Memantau secara ketat sampel-sampel berikutnya untuk memastikan tidak ada tren pelanggaran yang berulang

12.2 Pelanggaran Batas Tindakan (Action Limit)

• Segera menghentikan penggunaan air di seluruh titik pengambilan yang terdampak
• Memberitahu Jaminan Mutu (QA), Teknik, dan Produksi tentang temuan pelanggaran ini
• Melakukan sanitasi menyeluruh pada seluruh sistem perpipaan dan komponen terkait
• Mengambil sampel ulang selama tiga hari berturut-turut
• Penggunaan air baru dapat dimulai kembali hanya setelah hasil pengujian menunjukkan kepatuhan terhadap standar yang berlaku

12.3 Kelebihan TOC (Total Organic Carbon)

Apabila ditemukan kelebihan TOC dalam air murni atau WFI, prosedur penanganan yang harus dilakukan adalah mengikuti pendekatan Batas Peringatan dan Batas Tindakan sebagaimana dijelaskan di atas. Pengambilan sampel ulang harus dilakukan pada jalur pengembalian (return loop) dan penggunaan air baru hanya dapat dimulai kembali setelah hasil pengujian menunjukkan hasil yang memuaskan sesuai standar yang berlaku.

13. Uji Efektivitas Antimikroba (AET)

Uji Efektivitas Antimikroba (AET) merupakan pengujian yang kompleks dan memiliki tingkat variabilitas yang tinggi. Oleh karena itu, penanganan kegagalan AET memerlukan pendekatan yang berbeda dari pengujian mikrobiologi lainnya.

13.1 Pengujian yang Tidak Valid (Invalid Test)

Apabila hasil pengujian AET dinyatakan tidak valid berdasarkan kriteria validitas yang ditetapkan, maka langkah yang harus dilakukan adalah mendokumentasikan ketidakvalidan tersebut, mengulangi pengujian dengan sampel baru yang memenuhi syarat, dan mengevaluasi apakah terdapat masalah sistemik yang memerlukan tindakan perbaikan.

13.2 Kegagalan yang Diduga (Putative Failure)

Apabila hasil pengujian AET menunjukkan kegagalan yang masih bersifat diduga (putative), maka pengujian konfirmasi harus dilakukan dengan melakukan dua kali pengujian AET independen. Apabila salah satu dari dua pengujian konfirmasi menunjukkan kegagalan, maka kegagalan tersebut dinyatakan terkonfirmasi.

13.3 Analisis Akar Masalah

Apabila kegagalan AET telah terkonfirmasi, maka analisis akar masalah harus dilakukan untuk mengidentifikasi penyebab dasar kegagalan, mengimplementasikan CAPA yang tepat, dan mengevaluasi efektivitas tindakan perbaikan yang telah diterapkan.

14. Waktu Penyelesaian Investigasi

Seluruh investigasi terhadap Deviasi Data Mikrobiologi (MDD) harus diselesaikan dalam jangka waktu paling lama tiga puluh hari kerja sejak tanggal deteksi deviasi. Perpanjangan waktu investigasi di atas batas waktu tersebut hanya dapat dilakukan dengan pertimbangan yang terdokumentasi secara lengkap dan persetujuan tertulis dari pejabat Jaminan Mutu (QA). Perpanjangan waktu harus mencantumkan alasan yang jelas dan rencana penyelesaian yang konkret.

Penting untuk dicatat bahwa penyelesaian investigasi yang tepat waktu merupakan komponen kritis dari sistem manajemen kualitas. Keterlambatan dalam penyelesaian investigasi dapat berdampak pada keputusan terkait pelepasan batch produk, yang pada gilirannya dapat mempengaruhi pasokan produk farmasi ke pasar.

15. Lampiran Dokumen Pendukung

SOP ini dilengkapi dengan berbagai lampiran dokumen pendukung yang diperlukan untuk pelaksanaan prosedur-prosedur yang dijelaskan di atas. Lampiran-lampiran tersebut meliputi:

• Lampiran 1: Log Book MDD — format pencatatan resmi untuk seluruh Deviasi Data Mikrobiologi
• Lampiran 2: Format Notifikasi Pelanggaran — format pelaporan resmi untuk pelanggaran batas peringatan dan batas tindakan
• Lampiran 3: Checklist Pemantauan Lingkungan — panduan pengecekan untuk investigasi pelanggaran pemantauan lingkungan
• Lampiran 4: Format Investigasi BET — format investigasi khusus untuk kegagalan uji endotoksin bakteri
• Lampiran 5: Format Investigasi MLT/Bioburden — format investigasi untuk kegagalan uji batas mikroba dan bioburden
• Lampiran 6: Format Investigasi Partikel Terlarut dalam Cairan — format investigasi untuk kegagalan uji partikel
• Lampiran 7: Notifikasi Kegagalan Sterilitas — format pelaporan kegagalan uji sterilitas
• Lampiran 8: Checklist Investigasi Laboratorium Sterilitas — panduan pengecekan investigasi laboratorium untuk kegagalan sterilitas
• Lampiran 9: Checklist Investigasi Manufaktur Sterilitas — panduan pengecekan investigasi manufaktur untuk kegagalan sterilitas
• Lampiran 10: Laporan Investigasi Kegagalan Air — format laporan investigasi untuk kegagalan kualitas air
• Lampiran 11: SOP Pengujian Integritas Penutup Wadah (CCIT) untuk Serbuk Kering Suntik — prosedur terkait yang mendukung pelaksanaan pengujian integritas penutup wadah

Seluruh lampiran harus digunakan sesuai dengan format dan petunjuk pengisian yang telah ditetapkan. Dokumen-dokumen pendukung ini merupakan bagian integral dari SOP ini dan harus dipelajari dan dipahami oleh seluruh personel yang terlibat dalam penanganan deviasi data mikrobiologi.

SOP ini harus ditinjau secara berkala dan diperbarui apabila terdapat perubahan regulasi, standar, atau praktik terbaik yang berlaku di industri farmasi. Setiap perubahan terhadap SOP ini harus melalui proses pengendalian perubahan yang sesuai dan mendapat persetujuan dari pejabat yang berwenang sebelum diterapkan.