Daftar Isi
- Pendahuluan dan Tujuan Prosedur Investigasi OOT
- Cakupan dan Batasan Prosedur
- Definisi Istilah Kunci dalam Investigasi OOT
- Tanggung Jawab Personel
- Prosedur Identifikasi Hasil Out of Trend
- Phase-I: Investigasi Laboratorium
- Pengujian Hipotesis dalam Investigasi Laboratorium
- Phase-II: Investigasi Skala Penuh
- Uji Ulang, Pengambilan Sampel Ulang, dan Evaluasi Akar Penyebab
- Tindakan Korektif, Pencegahan, dan Penetapan Disposisi Produk
- Pemantauan Tren dan Pelaksanaan CAPA
1. Pendahuluan dan Tujuan Prosedur Investigasi OOT
Industri farmasi beroperasi dalam lingkungan yang sangat terkontrol di mana setiap hasil pengujian harus dapat dipertanggungjawabkan secara ilmiah. Dalam menjaga konsistensi kualitas produk obat, diperlukan mekanisme investigasi yang komprehensif terhadap setiap penyimpangan tren yang terdeteksi. Prosedur ini disusun sebagai pedoman standar untuk melakukan investigasi dan evaluasi terhadap hasil pengujian yang menunjukkan pola tidak terduga, yang dalam istilah teknis dikenal sebagai Out of Trend (OOT) results.
Hasil OOT merupakan temuan kritis yang memerlukan perhatian serius karena dapat menjadi indikator awal adanya permasalahan kualitas yang lebih besar. Investigasi yang sistematis dan terdokumentasi dengan baik menjadi fondasi utama dalam memastikan bahwa setiap produk obat yang dilepas ke pasaran benar-benar memenuhi standar kualitas yang telah ditetapkan oleh regulasi farmasi.
Tujuan utama dari prosedur ini adalah menetapkan kerangka kerja yang jelas dan terstruktur untuk melakukan investigasi terhadap hasil pengujian yang menunjukkan tren tidak normal, baik yang diperoleh selama pengujian pelepasan produk maupun selama analisis studi stabilitas. Dengan adanya prosedur baku ini, diharapkan seluruh personel laboratorium dan departemen terkait memiliki pemahaman yang seragam dalam mengidentifikasi, menangani, dan menyelesaikan setiap temuan OOT secara tepat waktu dan sesuai standar regulasi yang berlaku.
2. Cakupan dan Batasan Prosedur
Prosedur ini berlaku untuk investigasi dan evaluasi hasil OOT yang diperoleh selama pengujian pelepasan bahan baku utama serta pengujian pelepasan dan analisis studi stabilitas produk obat yang diproduksi. Selain itu, prosedur ini juga mencakup tren tidak biasa yang diamati selama analisis In-Process Control (IPC) di area produksi.
Dalam pelaksanaan studi stabilitas, terdapat ketentuan khusus mengenai titik waktu tertentu yang tidak akan dipertimbangkan sebagai OOT, antara lain:
- Pada titik waktu terakhir untuk kondisi stabilitas tertentu, misalnya titik waktu 6 bulan merupakan titik terakhir untuk kondisi akselerasi
- Hasil pengujian pada masa kedaluwarsa produk
- Hasil pengujian setelah titik waktu kedaluwarsa
- Pengujian antioksidan, mengingat sifat degradasinya yang tinggi sehingga tren penurunan adalah hal yang wajar
Prosedur ini tidak berlaku untuk batch engineering maupun batch demonstrasi. Selain itu, prosedur ini juga tidak diterapkan untuk hasil pengujian mikrobiologi, hasil studi hold time, analisis validasi metode dan transfer metode, serta sampel validasi pembersihan selama analisis pengujian laboratorium. Penanganan terhadap hal-hal tersebut dilakukan melalui SOP masing-masing yang sudah ditetapkan sebelumnya.
3. Definisi Istilah Kunci dalam Investigasi OOT
Untuk memastikan pemahaman yang seragam di seluruh organisasi, berikut adalah definisi istilah-istilah kunci yang digunakan dalam prosedur investigasi OOT ini:
Out of Trend (OOT): Hasil stabilitas atau pelepasan yang tidak mengikuti tren yang diharapkan dan secara ilmiah dipertanyakan apabila dibandingkan dengan hasil-hasil sebelumnya yang dikumpulkan selama studi stabilitas atau diamati selama pelepasan batch rutin. Selain itu, OOT juga didefinisikan sebagai hasil yang memprediksi tercapainya batas spesifikasi (out of specification) di masa mendatang atau dalam masa simpan produk.
Nomor OOT: Nomor urut yang diberikan kepada setiap investigasi dalam laboratorium yang bersangkutan. Penomoran ini menggunakan format OOT/NN/Y/XX/ZZ/AAA, di mana setiap komponen menunjukkan kode pabrik, jenis API atau formulasi, jenis sampel, tahun, dan nomor serial investigasi.
Investigasi Laboratorium: Investigasi terdokumentasi terhadap hasil OOT yang dilakukan oleh laboratorium sesegera mungkin setelah hasil OOT teridentifikasi. Investigasi ini bertujuan untuk menentukan apakah penyebab temuan berasal dari kesalahan laboratorium atau faktor lainnya.
Analisis (Analyst): Orang yang melakukan pengujian analitis terhadap sampel produk.
Supervisor: Seseorang dengan kombinasi pendidikan, pelatihan, dan pengalaman yang diperlukan untuk menyetujui investigasi laboratorium awal terhadap temuan OOT.
Pengujian Hipotesis (Hypothesis Testing): Pengujian yang dilakukan untuk memverifikasi hipotesis yang diajukan sebagai kemungkinan penyebab hasil OOT. Pengujian ini dapat berupa pengulangan prosedur pengujian atau sebagian prosedur, maupun eksperimen yang dirancang khusus untuk mengidentifikasi masalah analitis. Hasil pengujian hipotesis hanya dapat dilaporkan sebagai bagian dari laporan investigasi dan tidak dapat digunakan untuk pelepasan produk.
Kesalahan Laboratorium (Laboratory Error): Kesalahan yang terjadi di laboratorium, termasuk namun tidak terbatas pada kesalahan analis dalam pelaksanaan analisis, kerusakan peralatan, kesalahan penggunaan standar, kesalahan perhitungan hasil, atau kesalahan transfer data.
Kemungkinan Besar Kesalahan (Most Probable Error): Penentuan yang dapat dipertanggungjawabkan secara ilmiah bahwa hasil-hasil tersebut tampaknya merupakan kesalahan laboratorium.
Kerusakan Peralatan Sementara (Transient Equipment Malfunction): Kejadian terisolasi berupa kerusakan operasional instrumen, misalnya terjadinya atau lewatnya gelembung udara dalam sistem kromatografi.
Pengujian Pengganti/Ulang (Replacement Test/Repeat Test): Pengujian yang dilakukan pada sampel asli untuk menggantikan hasil OOT yang telah divalidasi melalui investigasi laboratorium.
Penyebab yang Disinyalir (Suspect Cause): Hipotesis yang tidak dapat dibuktikan mengenai apa yang mungkin menyebabkan terjadinya OOT. Penyebab yang disinyalir ini ditetapkan setelah investigasi laboratorium tidak memberikan kesimpulan yang definitif.
Sampel (Original Sample): Sampel yang terdiri dari sejumlah unit atau jumlah material yang ditimbang/diukur berdasarkan kriteria rasional untuk memastikan sampel merepresentasikan material yang sedang diambil sampelnya.
Pengambilan Sampel Ulang (Re-sampling): Pengambilan sampel pada waktu yang berbeda dan dengan tujuan yang berbeda dari sampel asli. Pengambilan sampel ulang diperbolehkan dalam kasus kesalahan pengambilan sampel atau transportasi, atau sebagai bagian dari investigasi komprehensif.
Uji Ulang (Retest): Pengujian tambahan yang dilakukan pada sampel asli untuk mengonfirmasi atau menyangkal hasil OOT, di mana kesalahan laboratorium tidak dapat didokumentasikan.
Pencilan Statistik (Statistical Outlier): Hasil pengujian yang berdasarkan analisis statistik diidentifikasi sebagai bagian dari populasi yang berbeda dari hasil pengujian lainnya.
Investigasi Komprehensif (Comprehensive Investigation): Investigasi terdokumentasi yang melibatkan unit organisasi terkait seperti QA, QC, produksi, dan pengembangan produksi. Investigasi ini diinisiasi sebagai konsekuensi dari investigasi laboratorium yang tidak memberikan kesimpulan yang definitif.
Pengambilan Rata-rata (Averaging): Validitas pengambilan rata-rata tergantung pada sampel dan tujuannya. Penggunaan rata-rata dapat memberikan hasil yang lebih akurat, namun tidak dapat digunakan ketika pengujian dimaksudkan untuk mengukur variabilitas dalam produk, seperti keseragaman campuran serbuk atau keseragaman kandungan sediaan dosis.
4. Tanggung Jawab Personel
Keberhasilan pelaksanaan investigasi OOT sangat bergantung pada kejelasan tanggung jawab setiap personel yang terlibat. Berikut adalah pembagian tanggung jawab yang telah ditetapkan:
Analisis QC: Bertanggung jawab untuk mengikuti prosedur analitis dan protokol yang telah ditetapkan, mendokumentasikan semua pengamatan selama analisis, memeriksa data untuk kepatuhan terhadap spesifikasi sebelum membuang preparat pengujian dan standar, serta memberitahukan kepada pejabat QC atau lebih tinggi mengenai setiap hasil yang secara ilmiah dipertanyakan atau hasil OOT.
Eksekutif/Asisten Manajer QC: Bertanggung jawab untuk meninjau hasil OOT secara objektif dan tepat waktu, menerbitkan formulir OOT dari departemen QA, menginisiasi dan menyelesaikan investigasi bersama analis, menyusun data mentah dan laporan investigasi, serta memastikan semuanya terdokumentasi dengan baik.
Manajer QC/Deputi: Bertanggung jawab untuk meninjau laporan investigasi demi kebenaran dan kelengkapan, mengizinkan pengujian hipotesis dan meninjau hasilnya, menyetujui uji ulang jika diperlukan, mengevaluasi penyebab OOT apakah disebabkan oleh kesalahan laboratorium, mengomunikasikan temuan kepada Kepala QC, serta menerapkan tindakan korektif dan pencegahan (CAPA) untuk kesalahan laboratorium.
Eksekutif/Asisten Manajer QA: Bertanggung jawab untuk pendaftaran dan penerbitan formulir OOT, memelihara Logbook formulir OOT, menurunkan tindakan yang direkomendasikan dan menyimpulkan temuan investigasi, menyetujui pengujian hipotesis dan analisis ulang, menyelidiki kesalahan pengambilan sampel, menurunkan dan menginisiasi CAPA berdasarkan jenis OOT yang diamati, memastikan investigasi selesai dengan dokumentasi dalam kerangka waktu yang ditetapkan, serta melakukan pemantauan tren OOT.
Manajer QA/Deputi: Bertanggung jawab untuk meninjau hasil OOT dan Laporan Investigasi Laboratorium QC, menyetujui analisis ulang, memeriksa catatan pelatihan analis dan personel pengambilan sampel, MOA, serta spesifikasi, meninjau investigasi manufaktur, melakukan disposisi batch secara tepat waktu, memastikan pelaksanaan CAPA tepat waktu, serta memelihara dan mengarsipkan formulir OOT.
Eksekutif/Manajer Produksi: Bertanggung jawab untuk menginisiasi investigasi manufaktur, meninjau BMR/BPR, studi stabilitas/PQR/riwayat produk, menyelidiki kesalahan pengambilan sampel, serta menyusun dokumen dan menetapkan penyebab aktual atau probabel.
5. Prosedur Identifikasi Hasil Out of Trend
Hasil OOT yang diperoleh di laboratorium harus diinvestigasi dalam dua phase terpisah: Phase-I berupa investigasi laboratorium, dan Phase-II berupa investigasi yang berkaitan dengan proses manufaktur atau kesalahan operator. Penyebab hasil OOT harus diselidiki secara memadai, menyeluruh, dan tepat waktu, dengan seluruh hasil investigasi didokumentasikan sepenuhnya.
Untuk produk yang sudah ada, di mana tren statistik tersedia berdasarkan data minimal 10 batch, evaluasi pertama dilakukan terhadap tren statistik dengan mengevaluasi batas atas kontrol (UCL) dan batas bawah kontrol (LCL). Setiap hasil yang jatuh di luar batas UCL dan LCL harus diperlakukan sebagai OOT. Perhitungan UCL dan LCL dilakukan sesuai definisi dalam SOP APQR/PQR.
Untuk produk obat dan zat aktif baru yang belum memiliki tren statistik, kriteria berikut digunakan untuk mengidentifikasi hasil OOT:
Pada tahap pelepasan formulasi untuk produk baru:
- Peningkatan atau penurunan abnormal pH, LOD/air harus diinvestigasi sebagai hasil OOT
- OOT dipertimbangkan pada hasil assay, keseragaman kandungan (CU), disolusi, dan zat terkait
- Untuk assay: apabila batas spesifikasi adalah 90,0% hingga 110%, maka hasil di luar rentang 97,0% hingga 108% dianggap sebagai OOT. Kriteria ini juga berlaku untuk produk yang ditambahkan overages
- Untuk keseragaman kandungan: apabila produk lulus pada tahap L2 Stage, hasil yang diperoleh dianggap sebagai OOT. Sebanyak 10 batch trend kemudian ditetapkan untuk menurunkan spesifikasi window OOT
- Untuk disolusi: apabila produk lulus pada tahap S2 stage, hasil yang diperoleh dianggap sebagai OOT. Tren ditetapkan untuk menurunkan spesifikasi window OOT
- Untuk zat terkait: setiap nilai impuritas terkait (RI) yang diketahui atau tidak diketahui yang mencapai atau melebihi 80% dari batas spesifikasi dianggap sebagai OOT dan harus diinvestigasi
Pada tahap stabilitas formulasi:
- Untuk assay: setiap hasil assay yang tidak berada dalam rentang 5% dari hasil titik waktu sebelumnya dianggap sebagai OOT
- Untuk disolusi: apabila perbedaan antara titik waktu mana pun dari titik waktu sebelumnya lebih dari 10%, hal ini diperlakukan sebagai OOT
6. Phase-I: Investigasi Laboratorium
Investigasi laboratorium harus diinisiasi dan didokumentasikan sesegera mungkin setelah hasil OOT teridentifikasi. Kapan pun memungkinkan, hal ini harus dilakukan sebelum larutan pengujian, larutan referensi, larutan kontrol, atau reagen dibuang. Pendekatan ini memungkinkan hipotesis mengenai kesalahan laboratorium atau kerusakan instrumen untuk diverifikasi dengan bukti fisik yang masih tersedia.
Analisis yang telah melakukan pengujian awal ditunjuk sebagai Analis A. Seluruh preparat pengujian termasuk sumber komposit atau homogen dari aliquot, peralatan kaca yang digunakan, sampel asli, pengenceran, sampel serbuk tablet yang telah dihancurkan, printout, dan dokumen terkait lainnya harus diawetkan hingga hasil ditinjau dan diverifikasi kebenarannya. Hal ini sangat penting untuk memfasilitasi investigasi. Misalnya, sampel serbuk padat dari sediaan dosis padat harus ditransfer ke dalam kantong polietilenganda dan kemudian dimasukkan ke dalam botol tertutup untuk diawetkan. Botol disimpan dalam kondisi penyimpanan yang sesuai pada nampan yang tepat untuk menghindari deteriorasi.
Eksekutif/Asisten Manajer QC akan menginisiasi OOT dan memberitahukan departemen QA. Personel QA akan menerbitkan formulir OOT dengan nomor urut yang mengikuti format yang telah ditetapkan, yang mencakup kode pabrik, jenis API atau formulasi, jenis sampel, tahun, dan nomor serial. Penomoran dilakukan secara terpisah untuk setiap unit.
Investigasi oleh QC mencakup penilaian hasil OOT sesegera mungkin setelah hasil dilaporkan, verifikasi pelatihan analis, wawancara analis untuk menilai pengetahuan prosedur yang benar, diskusi metode pengujian untuk memastikan prosedur dilakukan dengan tepat, pemeriksaan lembar data pengujian dan lampiran untuk menentukan apakah hasil dapat dikaitkan dengan kesalahan laboratorium, serta pengaturan pemeriksaan ulang preparat pengujian aktual yang digunakan oleh analis.
Item checklist tambahan yang harus diperiksa dan didokumentasikan meliputi verifikasi kalibrasi timbangan, standardisasi larutan volumetrik, kualitas pelarut dan reagen, kebenaran standar kerja dan/atau standar rujukan, evaluasi kinerja metode pengujian, penyimpanan dan penanganan sampel asli, peninjauan data mentah, kesalahan perhitungan atau transkripsi, kesalahan pengenceran atau kontaminasi, status kalibrasi dan kinerja instrumen, kecukupan metode pengujian terhadap validasi metode analitis dan data historis, isu sebelumnya dengan produk atau tahapan, serta masalah terkait suhu atau kelembaban lingkungan selama pengujian dilakukan.
7. Pengujian Hipotesis dalam Investigasi Laboratorium
Dalam kasus di mana investigasi laboratorium mengungkapkan penyebab yang jelas, langkah selanjutnya adalah menguji apa yang mungkin telah terjadi untuk menentukan penyebab yang dapat ditetapkan terhadap hasil uji OOT. Hal ini dilakukan setelah persetujuan dan koordinasi dengan Departemen Quality Assurance. Satu atau beberapa eksperimen dapat diinisiasi berdasarkan hasil OOT yang diamati.
Rencana pengujian harus disiapkan oleh Asisten Manajer/Manajer QC atau delegasinya dan diotorisasi oleh Asisten Manajer/Manajer QA. Eksperimen yang akan dilakukan harus memiliki justifikasi ilmiah yang kuat, dengan langkah-langkah sistematis untuk mengeliminasi kemungkinan kesalahan laboratorium guna menentukan apakah kegagalan disebabkan oleh kesalahan dalam pengujian atau oleh produk itu sendiri.
Pengujian hipotesis harus didokumentasikan dan dapat mencakup:
- Injeksi ulang larutan pengujian dari vial HPLC/GC asli, apabila dicurigai adanya kerusakan peralatan
- Injeksi ulang larutan pengujian setelah pengocokan tambahan, apabila dicurigai adanya masalah homogenitas atau disolusi. Jika memungkinkan, injeksi ulang dari vial HPLC/GC asli harus dilakukan dalam rangkaian yang sama
- Ekstraksi tambahan sediaan dosis untuk menentukan apakah telah terekstraksi sepenuhnya selama analisis awal
- Penimbangan ulang atau penpipetan ulang dapat digunakan untuk mendukung penyebab yang disinyalir, namun tidak dapat dengan sendirinya membatalkan analisis awal
- Penggunaan peralatan yang berbeda
- Pelaksanaan oleh analis yang berbeda
- Penyediaan dan pengujian larutan stok baru dari sampel komposit asli setelah persetujuan QA, jika berlaku, untuk menentukan apakah stok asli telah disiapkan dengan benar
- Penyediaan dan pengujian komposit baru dari sampel asli untuk menentukan apakah sampel asli bersifat tidak homogen
- Penyediaan dan pengujian larutan sampel baru dari sampel asli, jika berlaku, untuk menentukan apakah labu yang digunakan untuk persiapan larutan sampel awal dicurigai terkontaminasi
- Penyediaan larutan sampel baru setelah persetujuan QA apabila reagen atau bahan kimia yang digunakan dicurigai terkontaminasi, terdegradasi, atau salah digunakan
- Pembuatan dua aliquot, satu menggunakan bahan kimia atau reagen yang ada dan lainnya menggunakan bahan kimia atau reagen baru untuk mengidentifikasi penyebab yang mungkin
Persiapan sampel segar harus dibatasi hanya untuk injeksi apabila preparat pengujian tidak stabil. Secara ideal, persiapan segar harus dihindari. Hasil pengujian hipotesis hanya dapat digunakan sebagai bagian dari investigasi dan tidak dapat digunakan sebagai hasil yang dapat dilaporkan untuk pelepasan produk.
8. Phase-II: Investigasi Skala Penuh
Tujuan dari investigasi komprehensif Phase-II adalah mengidentifikasi akar penyebab hasil OOT secara menyeluruh. Investigasi ini diinisiasi oleh Eksekutif/Asisten Manajer QA dan manufaktur, serta ditinjau oleh Manajer/GM Manufaktur dalam koordinasi erat dengan Manajer/AGM departemen QC dan QA.
Setelah menerima laporan investigasi Phase-I dari Departemen Quality Assurance, Eksekutif/Asisten Manajer manufaktur meninjau laporan untuk memahami detail OOT. Menggunakan formulir yang tersedia, Eksekutif/Asisten Manajer manufaktur meninjau catatan dan dokumentasi proses manufaktur untuk menentukan peralatan, personel, dan kepatuhan terhadap prosedur yang telah ditetapkan. Jika diperlukan, analisis tren batch sebelumnya ditinjau untuk konsistensi produk, keuletan, dan prediksi terhadap kemungkinan penyebab OOT.
Bergantung pada sifat investigasi dan kemungkinan penyebab, personel dari departemen lain seperti R&D, Lab Pengembangan, Regulasi, atau CQA mungkin diminta untuk membantu selama investigasi. Partisipasi tersebut harus didokumentasikan dalam laporan investigasi. Untuk memastikan penyebab yang mungkin, jika diperlukan dan dapat dipertanggungjawabkan, analisis batch sebelumnya akan dilakukan. Sifat dan cakupan investigasi dapat bervariasi berdasarkan kasus per kasus.
Investigasi detail dilakukan dengan menggunakan alat-alat analisis seperti 5 Why Analysis, Diagram Tulang Ikan (Fishbone/Ishikawa), Brainstorming, Failure Mode Effect Analysis (FMEA), dan lain-lain untuk menemukan akar penyebab. Peninjauan dilakukan terhadap catatan batch dan dokumen pendukung lainnya untuk memeriksa perubahan yang diotorisasi, deviasi dari proses standar, kualitas material input, hasil panen dibandingkan batch yang disetujui rutin, keterlambatan waktu, perubahan fasilitas atau peralatan, kerusakan peralatan, kalibrasi peralatan, proses yang tidak tervalidasi dengan benar, kesalahan operator manufaktur, peralatan atau layanan yang tidak berfungsi dengan baik, serta komponen seperti pengukur tekanan atau suhu yang tidak berfungsi dengan baik.
Sebagai bagian dari investigasi Phase-II, jika diperlukan, evaluasi pengambilan sampel, penanganan sampel, dan transportasi termasuk penyimpanan produk sebelum pengambilan sampel akan diinisiasi oleh Eksekutif/Asisten Manajer terkait dan ditinjau oleh Manajer/AGM departemen terkait dan QA. Investigasi mencakup peninjauan data analitis untuk variasi, penentuan apakah ada bukti yang cukup untuk memastikan kesalahan seperti kontaminasi atau label yang salah, perangkat atau wadah pengambilan sampel yang tidak sesuai, serta penentuan apakah dapat ditetapkan secara tegas bahwa hasil OOT awal disebabkan oleh pengambilan sampel yang rusak atau kesalahan prosedur pengambilan sampel.
9. Uji Ulang, Pengambilan Sampel Ulang, dan Evaluasi Akar Penyebab
Dalam kasus di mana menjadi perlu selama investigasi OOT, pengujian ulang tambahan dilakukan dan protokol harus disiapkan. Protokol ini harus disetujui oleh Departemen QA sebelum pengujian ulang tambahan dimulai. Keputusan untuk melakukan uji ulang harus berdasarkan tujuan pengujian dan pertimbangan ilmiah yang kuat. Uji ulang harus diinisiasi oleh QA setelah persetujuan investigasi laboratorium, apabila laboratorium telah menyatakan penyebab yang mungkin tetapi belum terbukti sebagai kesalahan laboratorium.
Jika tidak ada akar penyebab probabel yang dinyatakan dalam investigasi Phase-I laboratorium, uji ulang dapat diinisiasi kemudian selama Phase-II. Untuk sampel yang tidak stabil, uji ulang harus diinisiasi sesegera mungkin setelah investigasi laboratorium Phase-I yang tidak konklusif selesai dilakukan untuk memastikan material sampel merepresentasikan batch. Jumlah uji ulang yang akan dilakukan dan endpoint pengujian harus ditentukan dan didokumentasikan sebelum uji ulang dimulai dengan protokol yang disetujui oleh QA.
Uji ulang harus dilakukan jika memungkinkan, pada beberapa hari yang berbeda, menggunakan instrumen analitis yang berbeda dan oleh analis yang berbeda. Secara umum, semua uji ulang yang disetujui dalam rencana pengujian diselesaikan sebagai bagian dari investigasi Phase-II. Setiap hasil pengujian individual harus dikonfirmasi terhadap batas spesifikasinya. Namun, kegagalan apa pun yang diamati selama uji ulang tambahan juga harus dilaporkan, artinya semua data yang valid harus dilaporkan bahkan jika lebih banyak data OOT dihasilkan.
Pengambilan sampel ulang dapat menjadi bagian dari investigasi Phase-II dan harus disetujui oleh Departemen Quality Assurance. Pengambilan sampel ulang dapat dipertanggungjawabkan ketika investigasi Phase-II mendukung bahwa sampel asli tidak merepresentasikan batch, misalnya kesalahan pengambilan sampel atau transportasi telah teridentifikasi, atau ketika sampel asli telah habis digunakan selama analisis. Pengambilan sampel ulang dengan tujuan uji ulang hanya diperbolehkan untuk material homogen. Alasan pengambilan sampel ulang harus didokumentasikan.
Dalam menentukan akar penyebab, alat analisis 5 Why dapat diadopsi. Dengan mengadopsi alat ini, penyebab diturunkan secara terstruktur. Kemungkinan dampak dari penyebab dapat dievaluasi terhadap kualitas produk, kepatuhan GMP, dokumen tertulis, status validasi, dan persyaratan regulasi. Investigasi terhadap kemungkinan penyebab harus didokumentasikan, dan jika memungkinkan, lampirkan foto, salinan logbook, dan bukti pendukung lainnya.
10. Tindakan Korektif, Pencegahan, dan Penetapan Disposisi Produk
Setelah akar penyebab teridentifikasi, tindakan korektif segera harus diturunkan. Sebagai bagian dari investigasi, sebutkan tindakan korektif lebih lanjut yang harus diambil berdasarkan akar penyebab yang teridentifikasi untuk mengisolasi masalah, meminimalkan dampak terhadap kepatuhan dan kualitas produk, serta memastikan keamanan konsumen. Tindakan korektif harus menjelaskan secara rinci apa yang telah dilakukan untuk menyelesaikan masalah.
Tindakan pencegahan harus mengidentifikasi langkah-langkah untuk mencegah terulangnya masalah. Hal ini dapat mencakup revisi proses atau prosedur, pembuatan sistem baru, pelatihan atau pelatihan ulang jika diperlukan. Tindakan pencegahan harus menjelaskan secara detail apa yang akan dilakukan untuk mencegah masalah terulang, apakah pelatihan ulang diperlukan dalam kasus kesalahan manusia, apakah pemasok harus dihubungi, dan apakah program pemeliharaan harus direvisi.
Evaluasi oleh QA memastikan ketersediaan data yang memadai, rasional, atau justifikasi untuk mendukung penyebab yang disinyalir serta menantang kebenaran data. QA juga memastikan bahwa produk atau item yang terdampak dipisahkan dari produk atau item yang tidak terdampak. QA mengevaluasi dan memberikan komentar dalam bagian Evaluasi QA. Jika Laporan Investigasi OOT memerlukan evaluasi dari departemen lain seperti Regulasi, Corporate Quality Assurance, Engineering, atau departemen lain sesuai relevansi, QA menetapkan nama departemen tersebut untuk mendapatkan evaluasi dari departemen terkait.
CAPA yang diusulkan oleh GM Manufaktur ditinjau oleh GM Quality termasuk kesimpulan laporan investigasi, rencana tindakan korektif dan pencegahan yang disarankan untuk batch, serta dampak keseluruhan terhadap kualitas produk. Disposisi batch atau batch/produk lain serta CAPA harus diotorisasi oleh General Manager Quality. Setelah investigasi selesai secara memuaskan, keputusan diambil oleh GM Quality untuk disposisi batch berdasarkan itu batch disetujui atau ditolak.
Disposisi produk harus berdasarkan evaluasi kasus per kasus terhadap hasil investigasi OOT Phase-I dan Phase-II. Semua hasil pengujian, baik yang sesuai tren maupun OOT, harus dilaporkan dan dipertimbangkan dalam keputusan pelepasan batch. Quality Assurance memutuskan disposisi produk akhir. Kesimpulan harus dapat dipertanggungjawabkan dan didokumentasikan.
Dalam kasus hasil OOT yang teridentifikasi dan divalidasi, di mana investigasi mengungkapkan penyebab yang tidak berkaitan dengan kualitas batch (yaitu kesalahan laboratorium) dan semua hasil yang terdampak dibatalkan, hasil tersebut tidak boleh digunakan untuk mengevaluasi kualitas batch. Sebaliknya, untuk hasil OOT yang teridentifikasi dan dikonfirmasi, di mana investigasi menunjukkan bahwa hasil OOT disebabkan oleh faktor yang mempengaruhi kualitas batch, hasil tersebut harus digunakan dalam evaluasi kualitas batch. Hasil OOT yang dikonfirmasi menunjukkan bahwa batch tidak memberikan hasil yang sesuai tren.
Dalam kasus investigasi yang tidak konklusif, di mana investigasi OOT tidak mengungkapkan akar penyebab yang dapat ditetapkan, penilaian ilmiah harus digunakan untuk menetapkan disposisi hasil pengujian. Hasil OOT asli harus tetap disimpan dalam catatan.
11. Pemantauan Tren dan Pelaksanaan CAPA
Penutupan investigasi dilakukan pada titik di mana kesimpulan telah ditarik dan tindakan korektif pencegahan telah diambil atau diidentifikasi. Meskipun investigasi dianggap selesai, tindakan pencegahan jangka panjang tambahan mungkin telah diidentifikasi. Pelaksanaan CAPA harus selesai sesuai tanggal penyelesaian target yang ditetapkan dalam laporan OOT oleh departemen terkait dalam koordinasi dengan QA.
Status CAPA dipantau secara berkala dan status penyelesaiannya ditinjau pada tanggal penyelesaian target oleh departemen Quality Assurance. Jika CAPA untuk investigasi OOT tidak diselesaikan dalam timeline yang ditentukan, laporan sementara termasuk justifikasi perpanjangan harus disiapkan oleh departemen terkait. Setiap perpanjangan harus disetujui oleh AGM-QA/Kepala Quality. Setelah pelaksanaan CAPA, penutupan CAPA harus ditinjau oleh QA dan disetujui berdasarkan review dan kepatuhan CAPA. Penutupan CAPA yang disetujui dicatat dalam register CAPA sesuai SOP situs masing-masing.
Departemen QA melakukan pemantauan dan pemantauan tren OOT secara teratur. Analisis tren ditinjau oleh Kepala Produksi, Engineering, dan Quality. Dokumen ini harus disetujui oleh Kepala Quality. Pemantauan tren dilakukan setiap enam bulan. Pemantauan tren OOT disajikan dalam grafik batang (bar chart) dan diagram lingkaran (pie chart) untuk pemahaman yang lebih baik. Diagram lingkaran digunakan untuk mengidentifikasi persentase faktor kontribusi penyebab hasil OOT, yaitu kesalahan analis, kegagalan material/produk, kesalahan instrumen, atau metode. Berdasarkan evaluasi tren, rencana perbaikan untuk area tertentu dibuat dan tindakan lebih lanjut diambil atau direncanakan sesuai kebutuhan.
