Daftar Isi
- Pengantar
- Apa yang Membuat Manufaktur Kontinu Berbeda?
- Memulai Validasi dengan Pemahaman Proses
- Menentukan CQA dan CPP
- Distribusi Waktu Tinggal sebagai Pertimbangan Kritis
- Mengembangkan Strategi Kontrol yang Kuat
- Technology Analitik Proses dalam Manufaktur Kontinu
- Menetapkan Rentang Operasi Normal dan yang Dapat Diterima
- Validasi Kondisi Start-Up dan Shutdown
- Menangani Gangguan Proses
- Traceability Material dan Strategi Diversion
- Strategi Sampling untuk Proses Kontinu
- Studi Validasi Proses
- Pertimbangan Pembersihan dan Peralatan
- Sistem Komputer dan Integritas Data
- Pemantauan Proses Berkelanjutan
- Ekspektasi Regulator
- Strategi Validasi yang Praktis
1. Pengantar
Manufaktur kontinu telah mengubah cara proses pengembangan, sertifikasi, dan validasi dalam industri farmasi. Daripada memproduksi produk farmasi dalam batch-batch yang berarti sejumlah tetap material diproduksi hingga dihentikan, manufaktur kontinu merujuk pada pemrosesan material yang tidak terputus atau semi-konstan melalui serangkaian proses yang saling terkait dalam lini produksi.
Dalam proses batch, peneliti akan melihat setiap batch secara luas, mengidentifikasi informasinya, dan memahami sejarah serta hasil pengujian. Sementara itu, dalam manufaktur kontinu, produk yang masuk ke dalam sistem di satu ujung mungkin tidak keluar pada waktu yang sama, karena berbagai material mungkin tidak mengalami kondisi pemrosesan yang sama sepanjang aliran mereka melalui peralatan.
Hal ini berarti bahwa validasi tidak dapat hanya mengandalkan adopsi sederhana dari metode validasi batch tradisional. Di sini, pendekatan validasi harus menunjukkan bahwa proses dikendalikan secara konsisten, setelah itu traceability material saat melewati tahap pemrosesan harus dibuktikan.Paling penting, pergeseran paradigma harus terjadi di mana fokus berubah dari konsep “tiga batch berhasil” menjadi pemahaman mendalam tentang seluruh proses, kontrol, dan traceability material sepanjang langkah pemrosesan.
2. Apa yang Membuat Manufaktur Kontinu Berbeda?
Manufaktur kontinu dapat terdiri dari beberapa fungsi, termasuk:
- Feeding atau pengumpanan
- Mixing atau pencampuran
- Granulation atau granulasi
- Drying atau pengeringan
- Grinding atau penggilingan
- Compression atau pemadatan
- Coating atau pelapisan
- Packaging atau pengemasan
Dalam jenis proses ini, bahan baku masuk ke dalam lini produksi dan produk jadi keluar dari lini untuk beberapa jam. Ini menciptakan beberapa tantangan untuk validasi, meskipun banyak di antaranya tidak signifikan dalam manufaktur batch.
Sebagai contoh, jika feeder mengubah kinerjanya, hal tersebut dapat mengubah komposisi campuran di downstream. Efek dari feeder tetap tidak terdeteksi untuk periode waktu tertentu hingga campuran keluar dari peralatan.
Waktu ini disebut residence time atau waktu tinggal, dan harus diketahui saat melakukan validasi dalam manufaktur kontinu.
3. Memulai Validasi dengan Pemahaman Proses
Validasi dalam manufaktur kontinu harus dimulai selama fase pengembangan, bukan setelah proses komersial selesai.
Tim pengembangan harus memastikan pemahaman tentang:
- Sifat-sifat material
- Perilaku proses
- Interaksi peralatan
- Distribusi waktu tinggal
- Hubungan parameter proses
- Atribut kualitas proses
- Parameter-parameter proses
- Traceability material
- Rentang operasi normal
- Perilaku gangguan dalam proses
Strategi validasi yang efektif pertama-tama mengajukan pertanyaan berikut:
Apa dampak perubahan pada satu parameter terhadap proses, dan kapan perubahan ini terlihat pada produk?
Pertanyaan ini sangat kritis untuk manufaktur kontinu, bukan hanya menggambarkan kondisi operasi normal.
4. Menentukan CQA dan CPP
Critical Quality Attributes (CQA) atau Atribut Kualitas Kritikal dan Critical Process Parameters (CPP) atau Parameter Proses Kritikal sangat penting dalam manufaktur kontinu.
Beberapa CQA meliputi:
- Assay atau kadar
- Content Uniformity atau keseragaman kadar
- Dissolution atau lajulepas
- Blend Uniformity atau keseragaman campuran
- Moisture atau kadar air
- Impurity levels atau tingkat pengotor
- Hardness of Tablets atau kekerasan tablet
- Particle Size atau ukuran partikel
Beberapa CPP meliputi:
- Feeder Weight atau berat feeder
- Speed of the Screw atau kecepatan sekrup
- Speed of Mixing atau kecepatan pencampuran
- Kondisi Granulation atau kondisi granulasi
- Drying Temperature atau suhu pengeringan
- Compression Force atau gaya kompresi
- Spraying Rate for Coating atau laju penyemprotan pelapisan
Koneksi antara CPP dan CQA harus didasarkan pada data pengembangan proses, penilaian risiko, dan pekerjaan eksperimental.
5. Distribusi Waktu Tinggal sebagai Pertimbangan Kritis
Distribusi Waktu Tinggal (RTD) merupakan konsep yang sangat relevan dalam validasi manufaktur kontinu.
RTD adalah metode untuk menghitung berapa lama sejumlah material tetap berada dalam proses atau bagian peralatan, bersama dengan bagaimana material tersebut bergerak di dalamnya.
Pikirkan gangguan yang terjadi di satu titik pada lini manufaktur kontinu. Dampak dari gangguan ini tidak akan terasa secara instan ketika produk keluar.
Oleh karena itu, tim validasi perlu memperkirakan hal-hal berikut:
- Rata-rata waktu tinggal
- Distribusi waktu tinggal
- Minimum dan maksimum waktu tinggal
- Dead volumes atau volume mati
- Material hold-up atau penahanan material
- Keterlambatan transfer antar langkah proses
Statistik RTD berguna untuk pembuatan rencana sampling, rencana diversion, pelaksanaan pemantauan proses, dan investigasi fenomena transitori.
6. Mengembangkan Strategi Kontrol yang Kuat
Manufaktur kontinu mengandalkan strategi pemantauan yang robust.
Strategi pemantauan harus memperhitungkan:
- Karakteristik bahan baku
- Platform properties
- Method parameters
- Method quality tests results
- Hasil penerapan technology analitik proses (PAT)
- Technology otomatis management
- Maximum allowable values atau nilai batas maksimum
- Perubahan bahan baku
- Kriteria penghentian
Tujuan dari proses ini bukan hanya memantau, tetapi mempertahankannya dalam kontrol konstan.
Sebagai contoh, ketika variabilitas feeder meningkat, sistem pemantauan akan memperhatikan situasi dan mengubah parameter operasi sesuai sebelum hal tersebut mempengaruhi operasi berikutnya.
7. Technology Analitik Proses dalam Manufaktur Kontinu
Pemanfaatan Process Analytical Technology (PAT) atau Technology Analitik Proses memiliki kepentingan khusus dalam manufaktur kontinu.
Penggunaan PAT membantu dalam menemukan atribut seperti:
- Quality of blending atau kualitas pencampuran
- Moisture content atau kadar air
- Chemical composition atau komposisi kimia
- Properties of particles atau sifat partikel
- Properties of tablets atau sifat tablet
Informasi yang disediakan oleh pengukuran real-time tidak dapat diberikan oleh tes laboratorium tradisional dengan cepat.
Namun, sistem PAT juga harus diverifikasi dan divalidasi.
Aspek-aspek verifikasi meliputi:
- Kompatibilitas sensor
- Kalibrasi
- Akurasi pengukuran
- Precision pengukuran
- Sampling
- Integritas data
- Functionality software
- Chemometric models jika diperlukan
Sistem PAT harus dianggap bukan sebagai instrumen semata, melainkan sebagai bagian dari strategi pengendalian mutu farmasi secara keseluruhan.
8. Menetapkan Rentang Operasi Normal dan yang Dapat Diterima
Dikaitkan dengan proses kontinu, rentang operasi harus didasarkan pada pengetahuan ilmiah.
Apa tujuan dari studi pengembangan?
Menetapkan:
- Normal Operating Range (NOR) atau Rentang Operasi Normal
- Proven Acceptable Range (PAR) atau Rentang yang Dapat Diterima yang Terbukti
- Alarm limits atau batas alarm
- Action limits atau batas tindakan
- Process shutdown limits atau batas penghentian proses
Penting untuk dipahami bahwa nilai-nilai tersebut harus mewakili kemampuan proses dan bukan dibuat secara acak.
Penting juga untuk mengembangkan strategi validasi yang akan membuktikan keandalan proses kontinu dalam rentang aktivitas bisnis tertentu.
9. Validasi Kondisi Start-Up dan Shutdown
Start-up dan shutdown keduanya merupakan aspek kritis dari manufaktur kontinu karena pada awalnya tidak berada pada steady-state yang diinginkan.
Selama proses start-up, dapat terjadi variasi dalam sifat material dan parameter proses karena:
- Feeder sedang stabilisasi
- Peralatan mengasumsikan kondisi operasional
- Profil suhu sedang distabilkan
- Material mulai mengisi peralatan train
Sama halnya, prosedur yang berkaitan dengan shutdown juga dapat menghasilkan kondisi tidak stabil ketika aliran material berkurang atau ketika beberapa unit berhenti beroperasi.
Proses validasi seharusnya, oleh karena itu, menyediakan:
- Prosedur untuk start-up
- Kriteria steady-state
- Prosedur untuk shutdown
- Persyaratan segregasi material
- Kriteria diversion
- Periode transisi yang diizinkan
Hanya memvalidasi fase steady-state mungkin tidak cukup untuk menangani periode transien.
10. Menangani Gangguan Proses
Proses validasi harus mencakup gangguan yang membantu menguji proses.
Beberapa contoh meliputi:
- Interrupsi dari proses feeding untuk waktu yang singkat
- Perubahan dalam laju feed
- Perubahan dalam kecepatan peralatan
- Gangguan sementara pada utilitas
- Sensor yang gagal
- Variasi dalam bahan baku
- Gangguan kecil dalam parameter proses
Tujuannya bukan untuk menciptakan masalah tanpa alasan, tetapi untuk dapat melihat bagaimana proses bekerja di bawah kondisi yang berubah.
Investigasi harus memberikan jawaban mengenai:
- Seberapa cepat respons proses?
- Berapa lama gangguan mempengaruhi produk?
- Apakah mungkin untuk mengidentifikasi produk yang terdampak gangguan?
- Apakah proses kembali ke mode otomatis normal?
- Apakah perlu mendiversifikasi produk yang terdampak?
11. Traceability Material dan Strategi Diversion
Dari semua masalah manufaktur yang sudah lama, menentukan material mana yang telah dipengaruhi oleh gangguan proses mungkin dianggap sebagai yang tersulit.
Selama ini, membedakan antara batch dalam proses batch klasik adalah aman dan mudah, di mana nomor batch akan mengidentifikasi batch dan membantu produsen membedakan batch mana yang terdampak.
Manufaktur kontinu memerlukan pendekatan yang lebih dinamis terkait identifikasi batch.
Strategi kontrol yang efektif terdiri dari elemen-elemen berikut:
- Material tracking arrangements atau pengaturan pelacakan material
- Time-based tracing atau penelusuran berbasis waktu
- Equipment location tracing atau penelusuran lokasi peralatan
- Residence-time calculations atau perhitungan waktu tinggal
- Diversion logic atau logika diversion
- Material specifications atau spesifikasi material
Salah satu contohnya adalah ketika malfunction feeder membutuhkan lima menit untuk diperbaiki, akan sangat krusial untuk menentukan berapa banyak material yang terdampak dan apa yang harus dilakukan dengannya. Itulah mengapa RTD perlu dikombinasikan dengan process tracing.
12. Strategi Sampling untuk Proses Kontinu
Rencana sampling harus memperhitungkan variabilitas yang melekat dalam jenis proses ini.
Faktor-faktor kunci saat sampling adalah sebagai berikut:
- Start-up dari operasi
- Operasi proses yang stabil
- Penghentian operasi
- Gangguan proses
- Perubahan parameter
- Sampling di berbagai lokasi proses
- Sampling pada waktu yang berbeda
Penggunaan alat statistik dapat membantu dengan pemilihan frekuensi sampling.
Kesalahan umum adalah mengambil banyak sampel tanpa memeriksa kebutuhan ilmiah dalam pengumpulan. Tujuannya harus untuk mendapatkan informasi yang menunjukkan bahwa proses terkendali, bukan mengambil sampel hanya untuk tujuan tersebut.
13. Studi Validasi Proses
Studi validasi harus membuktikan reproducible dalam lingkungan komersial yang sebenarnya.
Demi tujuan tersebut, protokol harus menentukan:
- Durasi proses manufaktur
- Kondisi operasi
- Batch bahan baku
- Konfigurasi peralatan
- Lokasi sampling
- Frekuensi sampling
- Rentang parameter proses kritikal
- Uji atribut kualitas kritikal
- Pemantauan proses
- Persyaratan start dan stop proses
- Challenge gangguan proses
- Kriteria penerimaan
Pendekatan terhadap validasi harus didasarkan pada pengetahuan tentang proses, bukan protokol validasi batch tradisional.
14. Pertimbangan Pembersihan dan Peralatan
Peralatan kontinu bisa jadi rumit. Peralatan tersebut dapat mencakup sejumlah perangkat yang saling terhubung dan tempat-tempat di mana zat dapat menumpuk.
Oleh karena itu, cleaning validation harus melihat:
- Contact surfaces of the product atau permukaan kontak produk
- Holes of the equipment atau lubang peralatan
- Transfer points atau titik transfer
- Screw and filler components atau komponen sekrup dan filler
- Difficult places to clean atau tempat-tempat sulit dibersihkan
- Product change-over conditions atau kondisi pergantian produk
- Worst-case products atau produk kasus terburuk
Kualifikasi peralatan harus membuktikan bahwa sistem akan beroperasi secara efektif dalam kondisi kontinu yang diperlukan.
15. Sistem Komputer dan Integritas Data
Sistem otomatis memainkan peran penting dalam mengendalikan dan mengamati proses manufaktur kontinu.
Sistem tersebut dapat melibatkan:
- PLC systems atau sistem PLC
- SCADA systems atau sistem SCADA
- Distributed control systems atau sistem kontrol terdistribusi
- PAT application atau aplikasi PAT
- Historian databases atau database historian
- Electronic batch records atau catatan batch elektronik
- Automated diversion system atau sistem diversion otomatis
Penting untuk mengkualifikasi atau memvalidasi sistem-sistem ini dengan memperhatikan aspek-aspek berikut:
- Data integrity atau integritas data
- User access rights atau hak akses pengguna
- Audit trail atau jejak audit
- Electronic record keeping atau pencatatan elektronik
- System interfacing atau interfacing sistem
- Alarm management atau manajemen alarm
- Backup and recovery atau backup dan recovery
Kegagalan sistem kontrol komputerisasi dapat mengganggu seluruh proses manufaktur. Oleh karena itu, keandalan sistem komputerisasi menjadi aspek penting dalam proses validasi.
16. Pemantauan Proses Berkelanjutan
Manufaktur kontinu memungkinkan pengumpulan sejumlah besar data proses selama operasi normal.
Data ini harus dimanfaatkan melalui metode Continuous Process Verification (CPV) atau Verifikasi Proses Berkelanjutan.
Tren-tren yang dapat dianalisis meliputi:
- Performance of CPP atau kinerja CPP
- Hasil mengenai CQA
- Pengukuran PAT
- Feeder fluctuations atau fluktuasi feeder
- Process capability atau kapabilitas proses
- Alarm occurrences atau kejadian alarm
- Diversion events atau peristiwa diversion
- Equipment actions atau tindakan peralatan
- Yield atau yield
- Deviasi
Statistical process control akan mengidentifikasi perubahan sebelum perubahan tersebut menyebabkan kegagalan mutu produk.
17. Ekspektasi Regulator
Pemeriksa regulasi melihat apakah perusahaan mengetahui prosesnya dan apakah perusahaan dapat menunjukkan bahwa hal-hal tetap terkendali sepanjang proses.
Topik-topik kunci meliputi:
- Justification of the control plan atau justifikasi rencana kontrol
- Pemahaman tentang process dynamics
- Residence time
- Traceability
- Penanganan gangguan
- Pendekatan PAT
- Automated control
- Data integrity
- Validasi proses
- Pemantauan proses berkelanjutan
Dokumentasi harus membuat jelas apa yang telah diperiksa, serta mengapa.
18. Strategi Validasi yang Praktis
Pendekatan validasi yang praktis dapat didasarkan pada enam langkah.
1. Process Understanding
Identifikasi CQA, CPP, atribut material, dinamika proses, dan interaksi peralatan dengan CQA dan CPP.
2. Risk Identification
Temukan mode kegagalan dan tentukan area di mana risiko harus dikontrol atau ditingkatkan.
3. Process Characterization
Hitung rentang operasional, RTD, kapabilitas proses, dan respons terhadap gangguan.
4. Development of Control Strategy
Definisikan aspek-aspek seperti PAT, kontrol otomatis, alarm, logika diversion, dan sampling.
5. Process Performance Qualification
Buktikan reproducibility proses di bawah kondisi komersial.
6. Process Verification
Gunakan statistik manufaktur untuk mengkonfirmasi kontrol proses.
Pendekatan ini jauh lebih cocok daripada memperlakukan validasi sebagai satu peristiwa.
Validasi technology manufaktur kontinu seharusnya tidak dipikirkan dengan cara yang sama seperti validasi batch tradisional. Tujuannya bukan untuk membuktikan bahwa sejumlah batch tertentu memenuhi regulasi, melainkan untuk membuktikan bahwa proses kontinu terkendali secara berkelanjutan, bahwa aliran dan residence resource dipantau, dan bahwa variasi apa pun dapat dideteksi dan dilacak.
Konsep manufaktur kontinu yang terbaik tidak mengisolasi pengembangan proses, penilaian risiko, validasi peralatan, atau PAT satu sama lain, melainkan mengembangkannya semuanya secara terkoordinasi dan sebagai hasilnya, lingkungan manufaktur kontinu yang sangat stabil dan kaya data diciptakan.
Pelajaran penting adalah bahwa dinamika proses harus mendorong proses validasi. Sampling, diversion, kriteria penerimaan, dan pemantauan harus menganalisis bagaimana material bergerak melalui manufaktur. Ketika proses validasi memahami dinamika ini, hal tersebut dapat memberikan bukti dari state of control yang sesungguhnya.
Sumber artikel asli: https://pharmaguideline.com/2026/08/validation-of-continuous-manufacturing-processes.html
