Proses Granulasi Basah dalam Manufaktur Sediaan Farmasi
Granulasi basah merupakan salah satu teknik penting dalam proses manufaktur sediaan farmasi padat. Berbeda dengan metode kompaksi yang mengandalkan penekanan fisik, granulasi basah membentuk butiran dengan cara mengikat partikel serbuk menggunakan agen perekat atau pengikat. Jembatan antar partikel terbentuk dan kekuatan tarik ikatan meningkat seiring bertambahnya jumlah cairan yang ditambahkan. Proses ini sangat penting karena kualitas granul yang dihasilkan akan sangat mempengaruhi karakteristik tablet akhir, termasuk kekuatan pemadatan, laju disolusi, dan stabilitas produk.
Pengertian dan Prinsip Granulasi Basah
Granulasi basah melibatkan pencampuran partikel serbuk kering primer menggunakan cairan granulasi. Cairan granulasi mengandung pelarut yang dapat dihilangkan melalui pengeringan dan sebaiknya bersifat tidak racun. Pelarut yang umum digunakan meliputi air, etanol, isopropanol, dan metilen klorida, baik sendiri maupun dalam kombinasi. Cairan granulasi dapat digunakan sendiri atau, lebih umum, sebagai pelarut yang mengandung pengikat yang dilarutkan, digantungkan, atau digelatinisasi. Pengikat atau binding agent ini berfungsi untuk memastikan adhesi partikel setelah granul kering.
Pemilihan Pelarut untuk Granulasi
Pemilihan pelarut dalam proses granulasi basah merupakan keputusan kritis yang mempengaruhi kualitas produk, biaya produksi, dan aspek keselamatan. Pelarut organik seperti etanol dan isopropanol memiliki keunggulan untuk produk yang peka terhadap kelembaban karena bersifat lebih volatil sehingga menguap dan mengering lebih cepat. Namun pelarut organik umumnya lebih mahal dalam hal pembelian dan pembuangannya memerlukan instalasi pemulihan pelarut yang memadai demi kepatuhan terhadap peraturan lingkungan.
Sebaliknya, pelarut berbasis air jauh lebih ekonomis, lebih aman ditangani karena tidak mudah terbakar, dan lebih mudah dibuang secara bertanggung jawab terhadap lingkungan. Namun air dapat berdampak negatif terhadap stabilitas produk melalui hidrolisis pada senyawa-senyawa yang rentan terhadap hidrolisis. Selain itu, pengeringan berbasis air membutuhkan waktu lebih lama sehingga paparan terhadap panas dan abrasi menjadi lebih panjang, yang dapat mempengaruhi sifat fisik granul.
Tahapan Proses Granulasi Basah
Untuk sebagian besar produk, proses granulasi basah terdiri dari tiga tahap utama: pembasahan serbuk, pembentukan nukleus, dan proses aglomerasi atau penggumpalan lebih lanjut. Ketika siklus granulasi berlangsung, ukuran partikel rata-rata meningkat, distribusi ukuran partikel menjadi lebih sempit, granul menjadi lebih bulat, densitas meningkat, dan porositas menurun.
Pembasahan Serbuk
Tahap pertama adalah pembasahan serbuk atau powder wetting, di mana cairan granulasi mulai membasahi permukaan partikel serbuk. Dalam beberapa formulasi, tahap ini dapat menghabiskan hingga 80 persen dari total kebutuhan cairan granulasi. Keberhasilan tahap ini sangat bergantung pada sifat kebasahan serbuk dan kelarutan substrat terhadap pelarut yang digunakan.
Pembentukan Nukleus
Pada tahap kedua, partikel-partikel individu membentuk kelompok-kelompok kecil yang disebut nukleus. Granul kemudian dibangun lebih lanjut melalui penambahan partikel individu atau kelompok kecil partikel. Proses ini merupakan langkah kritis dalam menentukan distribusi ukuran granul akhir.
Aglomerasi
Tahap ketiga adalah aglomerasi di mana granul dibangun lebih lanjut melalui tabrakan dan koalesensi nukleus-nukleus yang telah terbentuk. Proses ini berlangsung sangat cepat dan merupakan tahap di mana granul mencapai ukuran dan bentuk akhirnya. Perubahan yang terjadi selama aglomerasi meliputi peningkatan ukuran partikel, penyempitan distribusi ukuran, peningkatan kebulatan granul, peningkatan densitas, dan penurunan porositas.
Faktor-faktor yang Mempengaruhi Kualitas Granul
Kualitas granul yang dihasilkan dari proses granulasi basah dipengaruhi oleh beberapa faktor penting. Dari sisi serbuk, faktor yang berpengaruh meliputi ukuran partikel, kelarutan substrat terhadap pelarut, dan kebasahan atau kemampuan serbuk untuk basah oleh cairan granulasi. Dari sisi pengikat, faktor yang berpengaruh meliputi bentuk penambahan pengikat baik sebagai serbuk kering atau dilarutkan dalam cairan granulasi, jumlah pengikat yang digunakan, serta laju dan metode penambahan, apakah disemprot atau dituangkan.
Jenis-jenis Mesin Granulator Basah
Proses granulasi basah dapat dilakukan menggunakan berbagai jenis peralatan, masing-masing dengan keunggulan dan keterbatasan tersendiri. Pilihan jenis peralatan, termasuk mixer kecepatan rendah atau tinggi serta kebutuhan akan mesin penggiling basah atau kering dengan ukuran saringan tertentu, merupakan pertimbangan penting dalam desain proses manufaktur.
Mixer Planetary
Mixer planetary digunakan untuk pencampuran basah serbuk. Pencampuran serbuk kering biasanya harus dilakukan sebagai operasi terpisah menggunakan peralatan pencampuran yang sesuai. Serbuk yang telah dicampur dimasukkan ke dalam mangkuk mixer planetary dan cairan granulasi ditambahkan saat pendorong mixer beroperasi. Pendorong mixer planetary memiliki gerakan planetari yang dirancang sehingga terdapat jarak minimal antara dinding mixer dan pisau, serta tidak ada ruang kosong yang dapat menyebabkan pencampuran tidak merata.
Mixer Kecepatan Tinggi dan Granulator
Mesin-mesin ini memiliki mangkuk pencampur stainless steel yang dilengkapi pendorong utama yang berputar pada bidang horizontal, serta pisau pemecah atau chopper bantu yang berputar pada bidang vertikal atau horizontal. Mixer menggunakan mangkuk yang dipasang secara vertikal dengan pisau berkecepatan tinggi yang berputar di bagian bawah mangkuk. Susunan pendorong dipasang pada poros di bagian bawah mangkuk pencampur dan dirancang khusus untuk membuang material dari bawahnya. Mixer juga dilengkapi pisau pemecah berkecepatan tinggi yang berfungsi sebagai pemecah gumpalan atau aglomerat.
Pengeringan Granul
Setelah pembentukan granul basah selesai, tahap berikutnya adalah pengeringan untuk menghilangkan cairan granulasi. Ada beberapa metode pengeringan yang umum digunakan dalam industri farmasi.
Pengering oven nampan atau tray dryer menggunakan teknologi lama yang mirip dengan oven pemanggang roti dengan banyak manipulasi manual. Cairan hanya dapat hilang dari permukaan atas granul yang tertata di nampan sehingga proses pengeringan membutuhkan waktu beberapa jam. Meskipun sederhana, metode ini memiliki keterbatasan dalam hal efisiensi pengeringan dan risiko kontaminasi silang.
Pengering fluid bed atau fluidized bed dryer merupakan teknologi yang jauh lebih efisien dengan waktu pengeringan hanya puluhan menit. Saringan halus di bagian bawah dan kantong filter kain di bagian atas mencegah granul keluar dari sistem. Udara hangat dan rendah kelembaban ditiupkan melalui bagian bawah dengan kekuatan yang cukup untuk mengalirkan granul secara fluid. Dengan metode ini, cairan dapat hilang dari permukaan kontak yang jauh lebih luas sehingga waktu pengeringan secara signifikan lebih pendek. Namun pergerakan granul selama proses fluidisasi dapat menyebabkan abrasi yang mengganggu integritas granul.
Pengering mikrogelombang atau vakum juga beroperasi dengan waktu pengeringan puluhan menit dan sering digunakan dalam peralatan “single pot” di mana granulasi dan pengeringan dilakukan dalam satu wadah yang sama. Ukuran batch maksimum dibatasi untuk memungkinkan penetrasi radiasi. Metode ini memberikan pengeringan cepat dengan suhu yang relatif rendah dan granul berada dalam posisi diam sehingga abrasi dapat diminimalkan.
Penggilingan dan Pengayakan
Penggilingan yang dilakukan selama tahap granulasi dapat didefinisikan sebagai penggilingan basah yang dilakukan langsung setelah mixer granulator dan sebelum pengering, atau penggilingan kering yang dilakukan langsung setelah pengering. Mesin penggiling yang digunakan berfungsi untuk memecah gumpalan atau aglomerat melalui pengayakan dan bukan untuk reduksi ukuran berenergi tinggi. Hal ini membantu memberikan ukuran granul yang lebih seragam. Mesin penggiling yang umum digunakan untuk penggilingan basah maupun kering adalah Comil, di mana pisau pendorong tidak kontak langsung dengan saringan tetapi “mendorong” granul melewatinya saat berputar.
Persiapan Pengikat
Persiapan pengikat atau binder merupakan langkah kritis dalam proses granulasi basah. Ketel uap harus dibersihkan sesuai dengan prosedur operasional tetap pembersihan yang berlaku. Kebersihan harus diperiksa dan dicatat oleh petugas produksi pada catatan manufaktur batch. Pembersihan jalur harus dilakukan dan didokumentasikan sesuai prosedur yang berlaku. Material pengikat dari satu lot saja yang boleh dibawa ke area persiapan pengikat.
Ketel uap dioperasikan sesuai prosedur operasional tetap yang berlaku. Aksesori stainless steel harus dibersihkan sesuai prosedur. Nomor kode saringan stainless steel harus dicatat dalam catatan manufaktur batch. Ketel uap harus selalu memiliki label status. Exhaust area pengikat harus tetap menyala selama persiapan pengikat. Kalibrasi manometer ketel uap dan uji tekanan harus dilakukan setiap tahun.
Pelumasan Granul
Setelah pengeringan dan sebelum pemadatan, pelumas ditambahkan dan granul dicampur untuk waktu singkat dalam proses yang disebut pencampuran pelumasan. Pelumas membentuk ikatan berkekuatan rendah pada permukaan granul yang membantu aliran granul dan mencegah granul menempel pada pukulan pemadatan. Pelumas juga membantu mencegah tablet menempel di matras dan membantu proses pengeluaran tablet dari matras. Pelumas yang paling umum digunakan dalam industri farmasi adalah magnesium stearat.
Keuntungan dan Keterbatasan Fluid Bed Granulator
Keuntungan utama penggunaan fluid bed granulator adalah proses pencampuran basah massa, aglomerasi, dan pengeringan dapat dilakukan dalam satu unit peralatan. Operasi granulasi menjadi kurang memakan tenaga dan waktu dibandingkan dengan jenis granulator basah lainnya.
Namun demikian, fluid bed granulator memiliki keterbatasan dalam hal pencampuran komponen serbuk yang tidak selalu memadai. Terdapat kecenderungan terjadinya demixing atau pemisahan komponen terutama ketika terdapat perbedaan ukuran partikel dan densitas dalam material yang sedang diolah. Selain itu, partikel yang sedang digranulasi memiliki kecenderungan untuk menempel pada filter peralatan yang mengurangi luas permukaan filter efektif, yang juga menyebabkan kehilangan produk dan peningkatan kesulitan dalam pembersihan.
Aspek Keselamatan dalam Operasi Granulator
Beberapa langkah keselamatan yang harus diperhatikan selama operasi dan penggantian mesin meliputi: udara terkompresi harus tidak kurang dari 1,5 kg per sentimeter persegi, pastikan pisau pengaduk dan pemecah tidak bergerak sebelum membuang material, tutupi panel listrik, PLC, motor listrik untuk pemecah, serta motor pengangkat dan perangkat pemosisian dengan kantong plastik selama penggantian mesin.
Selain itu, sakelar utama harus dalam posisi mati selama pencucian dan pembuangan material dari peralatan. Operator tidak boleh memasukkan tangan ke dalam lubang pembuangan saat pembongkaran granul basah. Baut dan mur harus diperiksa sebelum memulai operasi. Saat pemeriksaan manual titik akhir selama granulasi, pastikan bahwa gerakan pengaduk dan pemecah telah berhenti sepenuhnya. Jangan pernah melewati interlock keselamatan apa pun untuk mengoperasikan mesin dan jangan pernah menyentuh bagian bergerak dari mesin.
Kesimpulan
Proses granulasi basah merupakan teknik manufaktur yang kompleks namun sangat penting dalam produksi sediaan farmasi padat. Pemahaman mendalam tentang prinsip-prinsip dasar, tahapan proses, pemilihan peralatan yang tepat, serta penerapan praktik keselamatan yang proper merupakan kunci untuk menghasilkan granul berkualitas tinggi yang akan menghasilkan tablet dengan sifat fisik dan kinerja yang sesuai harapan. Pengoptimalan setiap tahap dalam proses granulasi basah, mulai dari pemilihan cairan granulasi hingga metode pengeringan, akan berkontribusi secara signifikan terhadap kualitas produk farmasi akhir yang diproduksi.
