Keseragaman campuran obat dalam sediaan merupakan hal yang penting karena terkait dengan keamanan dan kemanjuran obat. Industri farmasi harus memastikan bahwa campuran obat mengandung zat aktif yang homogen. Biasanya penentuan kehomogenan obat terkendala di metode statistik dan persyaratan yang akan ditetapkan.
Sesuai dengan FDA CGMP (21 CFR.211.110) pengujian dalam proses diperlukan untuk campuran serbuk untuk menunjukkan kecukupan pencampuran, namun hal ini tidak menyatakan bahwa campuran tersebut harus dinilai secara langsung untuk keseragamannya. Namun rancangan asli dokumen panduan pengambilan sampel bertingkat memungkinkan penggunaan data unit dosis dalam proses untuk menunjukkan keseragaman unit dosis selama pembuatan rutin.
Karena pengujian langsung unit dosis dalam proses tidak disarankan, keseragaman campuran harus dinilai selama desain proses (Validasi Tahap 1) dan kualifikasi proses (Validasi Tahap 2). Namun pengecualiannya adalah ketika pengambilan sampel campuran menimbulkan risiko besar bagi operator yang mengambil sampel (yang harus didiskusikan dan diterima oleh regulator).
Uji keseragaman unit dosis (UDU) Farmakope AS (USP) <905> sudah dikenal di seluruh industri. Prosedur dan kriteria penerimaannya telah banyak digunakan untuk pelepasan batch sejak diperkenalkan pada tahun 2007, karena pelaporan hasil yang mudah dan kemudahan dalam menentukan kesesuaian dengan kriteria penerimaan.
Meskipun digunakan untuk pelepasan batch, prosedur dan kriteria penerimaan dalam USP <905> tidak mewakili rencana pengambilan sampel statistik. Pada tahun 2013, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menarik dukungannya terhadap prosedur USP <905> dan kriteria penerimaan untuk pelepasan batch, diikuti oleh USP pada tahun 2014.
Berbagai pendekatan statistik telah diusulkan sebagai pengganti prosedur dan kriteria penerimaan yang saat ini ditentukan oleh USP <905>. Meskipun pendekatan ini memenuhi kekurangan statistik USP <905>, pendekatan ini memerlukan penyimpangan yang signifikan dari penerapan pengujian ringkasan yang biasa dilakukan saat ini, seperti membandingkan hasil pengujian dengan batas penerimaan yang besar dan tercantum dalam tabel (ASTM E2709/E2819), atau menentukan penerimaan dengan menerapkan interval toleransi satu dan dua sisi pada hasil pengujian. Kedua pendekatan tersebut memerlukan manipulasi matematis dari hasil pengujian yang diikuti dengan penentuan kesesuaian individu terhadap batas penerimaan.
Untuk mengatasi hambatan yang terkait dengan penerimaan industri terhadap metodologi statistik yang mungkin asing, ISPE berusaha mengembangkan metode yang memberikan jaminan statistik yang memadai dengan cara yang memiliki tampilan dan nuansa yang sama dengan uji kriteria penerimaan yang terkait dengan USP <905>. Proses yang disajikan di sini menghasilkan satu angka yang, bila dipertahankan dalam batas numerik yang ditentukan, memenuhi jaminan statistik minimum yang diberikan oleh kriteria penerimaan, sebuah proses yang sangat mirip dengan penerapan USP <905> saat ini.
Pendekatan CU yang disajikan di sini dipilih dan dikembangkan karena dua alasan:
Pertama, kepercayaan 50%, probabilitas 95% untuk lulus USP <905> telah disarankan sesuai untuk pengujian rilis.
Kedua, metodologi ini dikembangkan agar memiliki tampilan dan nuansa praktis yang sama dengan penerapan USP <905> saat ini.
Ringkasan bertahap dari prosedur pengujian komersial yang diusulkan dan penerapan kriteria CU:
Selama produksi, kumpulkan setidaknya satu sampel dari setidaknya 30 lokasi dengan jarak yang sama di seluruh batch, termasuk awal dan akhir proses.
Uji total 10 unit dosis dari lokasi yang kira-kira sama di seluruh batch, termasuk awal dan akhir pengoperasian. Sampel ini harus diambil dari 30 sampel yang dikumpulkan selama pembuatan.
Hitung rata-rata (x̄) dan SD dari 10 hasil.
Hitung AV50/95 = |100,0 – x̄ | + 2.664×SD
Sampel mematuhi jika semua nilai individu berada dalam kisaran 75,0–125,0 %LC (Klaim label) dan AV50/95 ≤ 15,0.
Jika AV50/95 > 15,0, uji 20 unit dosis tambahan (satu unit dosis dari masing-masing lokasi tersisa yang dikumpulkan selama pembuatan).
Hitung rata-rata (x̄) dan SD dari 30 hasil total
Hitung AV(50/95) = |100,0 – x̄ |+2,521 × SD.
Sampel mematuhi jika semua nilai berada dalam kisaran 75,0–125,0 %LC dan AV50/95 ≤ 15,0.
Jika AV50/95 > 15,0, bets tersebut tidak memenuhi kriteria penerimaan.
