Uji Stabilitas Obat

Definisi Stabilitas

Uji stabilitas di bidang farmasi adalah suatu proses yang digunakan untuk menentukan bagaimana mutu suatu zat atau produk obat bervariasi terhadap waktu di bawah pengaruh faktor lingkungan seperti suhu, kelembapan, cahaya, dan udara.

Uji stabilitas dilakukan untuk menetapkan umur simpan, kondisi penyimpanan, dan periode pengujian ulang untuk bahan obat atau produk2. Hal ini juga diwajibkan oleh pihak berwenang seperti BPOM, FDA dan ICH untuk memastikan stabilitas, integritas, dan keefektifan zat atau produk obat.

Studi uji stabilitas memberikan informasi tentang kemasan yang tidak reaktif, aditif, atau absorptif sehingga identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian produk obat tidak terpengaruh, juga untuk memberikan klirens pada aliran proses stabilitas.
Penilaian karakteristik stabilitas semua produk obat yang diproduksi/dikemas dan/atau dikemas ulang oleh Perusahaan Farmasi.
Untuk menetapkan dan memperpanjang umur simpan produk.

Prinsip-prinsip umum Uji stabilitas

Tujuan uji stabilitas adalah untuk memberikan bukti tentang bagaimana mutu zat aktif atau produk farmasi berubah terhadap waktu di bawah pengaruh berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembapan, dan cahaya.

Selain itu, faktor terkait produk mempengaruhi stabilitas, misal sifat kimia dan fisik zat aktif dan eksipien farmasi, bentuk sediaan dan komposisinya, proses pembuatan, sifat sistem penutupan wadah, dan sifat bahan pengemas. Juga, stabilitas eksipien yang mungkin mengandung atau membentuk produk degradasi reaktif, harus dipertimbangkan.

Zat Aktif

Informasi tentang stabilitas zat aktif merupakan bagian utama dari pendekatan sistematik untuk evaluasi stabilitas. Untuk zat aktif yang tidak dijelaskan dalam monografi farmakope resmi, studi stabilitas diperlukan. Untuk zat aktif yang dijelaskan dalam monografi farmakope resmi, yang mencakup produk degradasi dan batas yang sesuai telah ditetapkan tetapi periode uji ulang tidak ditentukan, dua opsi dapat diterima. Monografi resmi yang diterima di Indonesia adalah Farmakope Indonesia VI dan USP terakhir.

Produsen produk farmasi menegaskan bahwa zat aktif sesuai dengan monografi farmakope segera sebelum pembuatan produk farmasi. Dalam hal ini tidak diperlukan studi stabilitas pada zat aktif. Kesesuaian monografi farmakope untuk zat aktif yang digunakan dari sumber suplai yang disebutkan harus ditunjukkan.

Uji Stres

Stress testing zat aktif dapat membantu mengidentifikasi kemungkinan produk degradasi, yang pada gilirannya dapat membantu menetapkan jalur degradasi dan stabilitas intrinsik dari molekul dan memvalidasi kekuatan indikasi stabilitas dari prosedur analitik yang digunakan. Sifat stress testing akan tergantung pada zat aktif individu dan jenis produk farmasi yang terlibat.

Stress Testing untuk zat aktif pendekatan berikut dapat digunakan:

1. Ketika suatu zat aktif dijelaskan dalam monografi farmakope resmi, dan sepenuhnya memenuhi persyaratannya, tidak ada data yang diperlukan pada produk degradasi jika diberi nama di bawah judul “uji kemurnian” dan/atau “bagian tentang ketidakmurnian”
2. Untuk zat aktif yang tidak dijelaskan dalam monografi farmakope resmi, ada dua pilihan: – Jika tersedia, dapat diterima untuk memberikan data yang relevan yang diterbitkan dalam literatur untuk mendukung jalur degradasi yang diusulkan; – Bila tidak ada data yang tersedia dalam literatur ilmiah, termasuk farmakope resmi, stress testing harus dilakukan.

Spesifikasi

Studi stabilitas harus mencakup pengujian atribut zat aktif yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan, dan/atau khasiat. Pengujian harus mencakup, jika sesuai, atribut fisik, kimia, biologi, dan mikrobiologi. Prosedur analitik yang menunjukkan stabilitas yang tervalidasi harus diterapkan. Apakah dan sejauh mana replikasi harus dilakukan akan bergantung pada hasil dari studi validasi

Kondisi penyimpanan

Secara umum, zat aktif harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan (dengan toleransi yang sesuai) yang menguji stabilitas termalnya dan, jika dapat diterapkan, sensitivitasnya terhadap kelembapan. Kondisi penyimpanan dan lama studi yang dipilih harus cukup untuk menutupi penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya dengan memperhatikan zona iklim di mana zat aktif dimaksudkan untuk disimpan.

Frekuensi Pengujian

Untuk studi jangka panjang pada uji stabilitas, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan profil stabilitas zat aktif. Untuk zat aktif dengan periode pengujian ulang yang diusulkan sekurang-kurangnya 12 bulan, frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus setiap tiga bulan selama tahun pertama, setiap enam bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun setelahnya selama periode pengujian ulang yang diusulkan.

Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk titik waktu awal dan akhir (misalnya 0, 3, dan 6 bulan), dari studi 6 bulan direkomendasikan. Jika ada harapan (berdasarkan pengalaman pengembangan) bahwa hasil dari studi yang dipercepat cenderung mendekati kriteria perubahan yang signifikan, peningkatan pengujian harus dilakukan baik dengan menambahkan sampel pada titik waktu terakhir atau dengan memasukkan titik waktu keempat dalam desain studi.

Jenis Batch Penempatan:

A- Registrasi produk baru.

B- Batch Validasi Proses.

C- Perubahan Formulasi.

D- Batch Komitmen Tahunan.

E- Produsen bahan baku berubah

F- Perubahan produsen bahan kemasan primer

G- Pemrosesan ulang batch

H- Perubahan ukuran batch

I- Perubahan proses manufaktur

J- Perubahan kondisi stabilitas

K- Perubahan mesin

L- Pemindahan situs

Stabilitas dalam penggunaan / in use stability

Tujuan uji stabilitas dalam penggunaan adalah untuk menetapkan – jika berlaku – periode waktu di mana produk multi-dosis dapat digunakan dengan tetap mempertahankan kualitas yang dapat diterima setelah wadah dibuka dan dosis pertama dikeluarkan. Menurut Guidance in-use stability for human medicinal product (EMA) CPMP/QWP/2934/99, Minimal dua batch, di bets skala pilot, harus dikenakan pengujian. Setidaknya satu batch harus dipilih menjelang akhir masa simpannya. Jika hasil tersebut tidak tersedia, satu bets harus diuji pada titik akhir dari studi stabilitas yang diajukan.

Minimal dua batch, setidaknya batch skala percontohan, harus diuji. Setidaknya satu batch harus dipilih menjelang akhir umur simpannya. Jika hasilnya seperti itu
tidak tersedia, satu batch harus diuji pada titik akhir studi stabilitas yang diserahkan.
Nomor bets, tanggal pembuatan dan ukuran setiap bets harus dicantumkan. Wadah dan penutup produk dan, jika ada, alat obatnya harus setara dengan yang diusulkan untuk dipasarkan.
Jika produk akan dipasok dalam lebih dari satu ukuran wadah atau dengan kekuatan berbeda, uji stabilitas penggunaan harus diterapkan pada produk yang paling rentan terhadap perubahan. Pilihan produk yang diuji harus selalu dapat dibenarkan.

Variasi

Setelah produk farmasi didaftarkan, studi stabilitas tambahan diperlukan setiap kali variasi besar dibuat seperti berikut:

1. Perubahan dalam proses manufaktur;

2. Perubahan komposisi produk farmasi;

3. Perubahan kemasan segera.

Tes stabilitas untuk bentuk sediaan:

1. Tablet

Disolusi (atau disintegrasi, jika dibenarkan), kadar air dan kekerasan / kerapuhan. Untuk tablet berlapis dan berwarna, tes tambahan mungkin diperlukan untuk tekstur dan stabilitas warna.

2. Kapsul Kapsul gelatin keras: kerapuhan, disolusi (atau disintegrasi, jika dibenarkan), kadar air, dan tingkat kontaminasi mikroba.
3. Emulsi Pemisahan fase, pH, viskositas, tingkat kontaminasi mikroba, dan rata-rata ukuran serta distribusi globul yang terdispersi.
4. Larutan oral dan suspensi Pembentukan endapan, kejernihan larutan, pH, viskositas, dapat diekstraksi, tingkat kontaminasi mikroba.

Selain itu untuk suspensi, redispersibilitas, sifat reologi, ukuran rata-rata dan distribusi partikel harus dipertimbangkan. Juga, konversi polimorfik dapat diperiksa, jika ada.

5. Serbuk /granul dan butiran untuk larutan oral atau suspensi Kandungan air, dan waktu rekonstitusi. Produk yang direkonstitusi (larutan dan suspensi) harus dievaluasi seperti yang dijelaskan dalam “Larutan dan suspensi oral” di atas, setelah pembuatan sesuai dengan label yang direkomendasikan, melalui periode penggunaan maksimum yang dimaksudkan .
6. Semprotan hidung: larutan dan suspensi Kejernihan (untuk larutan), tingkat kontaminasi mikroba, pH, partikulat, keseragaman kandungan obat semprot unit, jumlah aktuasi yang memenuhi keseragaman kandungan kandungan semprot per wadah, distribusi ukuran tetesan dan/atau partikel, penurunan berat badan, pompa pengiriman, evaluasi mikroskopis (untuk suspensi), partikel asing dan dapat diekstrak/dilepas dari komponen plastik dan elastomer wadah, penutup dan pompa.
7. Sediaan topikal, oftalmik dan otik Termasuk dalam kategori luas ini adalah salep, krim, losion, pasta, gel, larutan, obat tetes mata, dan semprotan kulit.

Sediaan topikal harus dievaluasi untuk kejernihan, homogenitas, pH, resuspendabilitas (forlotion), konsistensi, viskositas, distribusi ukuran partikel (untuk suspensi, bila memungkinkan), tingkat kontaminasi mikroba/sterilitas dan penurunan berat badan (bila sesuai). Evaluasi oftalmik atau produk otik (misalnya krim, salep, larutan dan suspensi) harus mencakup atribut tambahan berikut: sterilitas, bahan partikulat, dan dapat diekstraksi. Evaluasi semprotan kulit harus mencakup: tekanan, penurunan berat badan, berat bersih yang dikeluarkan, laju pengiriman, tingkat kontaminasi mikroba, pola semprotan, kadar air, dan distribusi ukuran partikel (untuk suspensi).

8. Supositoria Rentang pelunakan, disolusi (pada 37°C).
9. Parenteral volume kecil (SVP) Warna, kejernihan (untuk larutan), partikel, pH, sterilitas, endotoksin. Studi stabilitas untuk serbuk untuk larutan injeksi harus mencakup pemantauan warna, waktu rekonstitusi, dan kadar air. Parameter spesifik yang harus diperiksa pada interval yang sesuai selama periode penggunaan maksimum yang dimaksudkan dari produk obat yang dilarutkan, disimpan dalam kondisi yang direkomendasikan dalam pelabelan, harus mencakup kejernihan, warna, pH, sterilitas, pirogen/endotoksin, dan bahan partikulat.Studi stabilitas untuk Suspensi untuk injeksi harus mencakup, sebagai tambahan, distribusi ukuran partikel, redispersibilitas dan sifat reologi. Studi stabilitas untuk Emulsi untuk injeksi harus mencakup, sebagai tambahan, pemisahan fase, viskositas, ukuran rata-rata dan distribusi butiran fase terdispersi.
10. Parenteral volume besar (LVP)

Warna, kejernihan, partikel, pH, sterilitas, pirogen/endotoksin, dan volume.

Kapan dilakukan tes ulang??

Secara umum, “perubahan signifikan” untuk suatu produk farmasi didefinisikan sebagai:1. Perubahan 5% dalam pengujian dari nilai awalnya; atau kegagalan memenuhi kriteria penerimaan untuk potensi saat menggunakan prosedur biologis atau imunologis;2. Setiap produk degradasi

t melebihi kriteria keberterimaannya;3. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan untuk penampilan, atribut fisik, dan uji fungsionalitas (misalnya, warna, pemisahan fase, resuspendibilitas, penggumpalan, kekerasan, pengiriman dosis per aktuasi); namun, beberapa perubahan sifat fisik (misalnya, pelunakan supositoria, melelehnya krim, hilangnya sebagian daya rekat produk transdermal

4. Kegagalan untuk memenuhi kriteria penerimaan pH; atau
5. Tidak memenuhi kriteria penerimaan pembubaran untuk 12 unit sediaan.

Studi stabilitas yang sedang berlangsung

Stabilitas BAO harus dipantau sesuai dengan program yang berkesinambungan dan sesuai yang memungkinkan deteksi masalah stabilitas (misalnya perubahan tingkat produk degradasi). Tujuan dari program stabilitas berkelanjutan adalah untuk memantau BAO dan untuk menentukan bahwa BAO tetap, dan dapat diharapkan tetap, dalam spesifikasi di bawah kondisi penyimpanan yang ditunjukkan pada label, dalam periode pengujian ulang di semua batch mendatang. program stabilitas berkelanjutan harus dijelaskan dalam protokol tertulis dan hasilnya disajikan dalam laporan resmi.

Setelah produk farmasi didaftarkan, studi stabilitas tambahan diperlukan bilamana dilakukan variasi yang dapat mempengaruhi stabilitas zat aktif farmasi atau produk farmasi, seperti variasi besar seperti berikut ini: a. Perubahan proses manufaktur.b. Perubahan komposisi produk farmasi.c. Perubahan kemasan segera.

Jika tidak ada perubahan signifikan yang terjadi selama enam bulan pengujian stabilitas yang dipercepat dan waktu nyata, produk akan diizinkan untuk ditempatkan di pasar dengan masa simpan sementara hingga dua puluh empat bulan. Namun, pengujian stabilitas waktu nyata harus dilanjutkan hingga masa simpan yang diusulkan. Pabrikan harus memiliki sistem penarikan kembali sehingga setiap bets yang dijual tidak berada dalam batas spesifikasi produk yang disetujui dapat dihentikan dalam waktu dua puluh empat jam.