Penentuan Senyawa Marker Validasi Pembersihan di Industri Farmasi

Validasi Pembersihan merupakan salah satu dari beberapa validasi yang ada di Industri Farmasi. Validasi yang ada di industri farmasi menurut CPOB antara lain validasi metode analisis, validasi proses, dan validasi transportasi produk. Validasi pembersihan dilakukan untuk mengkonfirmasi efektivitas metode pembersihan apakah metode yang digunakan layak sehingga diperoleh hasil yang valid. Setiap industri farmasi harus melakukan validasi terhadap proses pembersihan untuk memastikan kepatuhan terhadap CPOB. Dalam CPOB 2018 validasi pembersihan ini dibahas pada Bab 12 Kualifikasi dan Validasi, tepatnya pada point 12.79-12.95 (halaman 133-135).

Pengalaman saya dalam mengerjakan validasi pembersihan ini cukup rumit dan susah. Pertama kita harus membuat Validasi Metode Analisis (VMA) residunya terlebih dahulu. Kenapa ini harus dilakukan terlebih dahulu ? Karena, untuk memastikan bahwa metode analisis yang digunakan untuk mengukur residu telah valid dan dapat dipercaya. Analoginya seperti ini kita akan mengukur panjang meja, apa yang pertama harus kita cek? Benar adalah alat ukur (penggarisnya) harus valid dahulu, terkalibrasi terlebih dahulu. Bila penggaris yang digunakan untuk mengukur meja tidak valid/terkalibrasi pasti hasil pengukuran tidak valid/tidak terpercaya. Ini merupakan sudut pandang yang digunakan dalam industri farmasi. Bila menggunakan sudut pandang awam maka tidak perlu kalibrasi, yang penting panjang meja diukur kemudian didapatkan hasil. Sayang sekali cara pandang awam ini tidak sesuai dengan kaidah ilmiah dan CPOB.

Langkah pertama dalam validasi pembersihan adalah penentuan marker dalam fasilitas produksi tersebut, tidak perlu penentuan marker bila fasilitas produksi adalah 1 macam produk (dedicated).  Penentuan residu zat aktif suatu produk yang akan digunakan disebut senyawa marker. Senyawa marker ditentukan dari data kelarutan dalam air, toksisitas, dan dosis terapetik harian. Dalam industri farmasi, bahan pembersih digunakan. untuk pembersihan residu yang sulit dibersihkan. Bahan pembersih berpotensi sebagai kontaminan pada produk. Untuk mengetahui residu marker apa yang perlu kita lakukan VMAnya adalah dengan penentuan marker. Penentuan marker ini dalam validasi pembersihan perlu dilakukan bila fasilitas pembuatan obat adalah multi produk (lebih dari satu macam produk dengan zat aktif yang berbeda-beda). Setahu saya kebanyakan industri farmasi adalah menggunakan fasilitas multiproduk, bahkan biasanya lebih dari 10 macam produk dalam 1 line produksi. Karena fasilitas produksi multiproduk dengan berbagai macam zat aktif maka perlu dipilih satu macam marker untuk dijadikan patokan dengan berbagai macam asumsi sesuai CPOB. Adanya marker ini merupakan pendekatan worst case dengan asumsi marker yang dipilih adalah produk dengan zat aktif yang sukar dibersihan, dan mempunyai toksisitas tertinggi. Bila marker saja yang paling “sukar” dapat dibersihkan maka produk dengan zat aktif yang lebih mudah tentu akan lebih mudah dibersihkan.

Pendekatan dengan mengacu pada marker adalah pendekatan yang paling memungkinkan pada validasi pembersihan fasilitas multiproduk, karena bila tanpa pendekatan ini akan sangat menguras sumber daya yang ada bila harus melakukan pemeriksaan satu persatu terhadap zat aktif yang ada dalam produk. Misal dalam 1 fasilitas terdapat 3 macam produk dengan zat aktif berbeda-beda, bila tanpa menggunakan pendekatan marker maka perlu ada 3 macam validasi metode analisis (VMA) residu zat aktif dan 3 macam validasi pembersihan. Satu VMA residu terdapat 6 parameter yang harus didapat meliputi (spesifitas, akurasi, presisi, linearitas, LOD dan LOQ). Dengan satu persatu seperti ini maka sumber daya akan habis mengurusi validasi pembersihan. Oiya pelaksanaan VMA residu diatas BELUM TENTU berhasil, pengalaman saya melakuan ini “perlu” gagal beberapa kali kali beberapa parameter tidak masuk syarat dan terpaksa harus diulang. Pengalaman saya mengerjakan VMA residu dari awal sampai berhasil kurang lebih 2 bulan, ini bahkan untuk metode analisis yang relatif mudah dengan menggukan alat spektrofotometri, bayangkan dengan menggunakan HPLC akan lebih lama lagi.

Perlu diingat bahwa satu produk bisa mempunya beberapa zat aktif, misal DECOLGEN merupakan obat flu dengan kandungan Paracetamol, Phenylpropanolamine HCl, dan Chlorpheniramine maleate

Produk Z merupakan Produk dengan Skor tertinggiberdasarkan perhitungan kondisi terburuk maka kita tentukan Produk Z sebagai marker.

Dalam matrix di tabel diatas terdapat kekuatan, aktivitas biologik dan lain-lain, data-data diatas harus dicari dengan pencarian literatur pada buku dan jurnal. Pengalaman saya cukup lama dalam pencarian data-data ini, karena data yang tersedia di jurnal atau internet tidak selalu ada. Atau bila ada konteks dalam buku atau jurnal tidak sesuai.

Setelah penentuan marker langkah selanjutnya adalah perhitungan MACO (Maximum Allowable CarryOver). Akan saya bahas dalam tulisan berikutnya.

Salam

M. Fithrul Mubarok