Bracketing dan matriks adalah strategi yang digunakan dalam desain studi stabilitas untuk mengurangi jumlah uji stabilitas yang diperlukan.
Ini sangat penting dikarenakan uji stabilitas ini berdampak langsung terhadap biaya, 1 kali pengujian obat ini butuh biaya yang banyak, apalagi pengujian stabilitas ini dilakukan banyak dalam jangka waktu lama sesuai dengan izin edar.
Pengujian bisa mahal karena pengujian obat menggunakan instrument yang mahal (HPLC) dan reagen yang mahal, apalagi pengujian harus seusai dengan Farmakope Indonesia VI dan harus juga sesuai dengan registrasi yang disetujui oleh BPOM.
Pendekatan ini umumnya diterapkan dalam industri farmasi sebagai sarana untuk memberikan bukti mengenai stabilitas produk obat tanpa menguji setiap kemungkinan kombinasi kekuatan, batch, dan jenis kemasan.
Jadi bracketing dan matrixing dilakukan agar pengujian stabilitas tidak terlalu banyak mengigat dilakukan dalam jangka waktu lama, semisal 3 tahun.
Panduan Untuk Stabilitas Obat
Metode bracketing dan matrixing ini dilakukan sesuai dengan ASEAN GUIDELINE ON STABILITY STUDY OF DRUG PRODUCT (R1) , aturan guideline ini yang dipakai di Indonesia dan diterima oleh BPOM, bukan STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS Q1A(R2).
Data stabilitas ini merupakan salah satu syarat yang harus dilampirkan dalam pengajuan Nomor Izin Edar (NIE) obat.
Akan tetapi ASEAN Guideline ini sebenarnya juga mengacu pada ICH yang berlaku internasional, akan tetapi lebih spesifik untuk asia tenggara khususnya Indonesia.
ASEAN GUIDELINE ON STABILITY STUDY OF DRUG PRODUCT (R1) adalah panduan yang dikeluarkan oleh ASEAN Consultative Committee for Standards and Quality – Pharmaceutical Product Working Group (ACCSQ-PPWG). Panduan ini memberikan pedoman tentang bagaimana melakukan studi stabilitas pada produk obat. Studi stabilitas bertujuan untuk mengevaluasi perubahan fisik, kimia, dan mikrobiologi yang terjadi pada produk obat selama penyimpanan. Dengan memahami stabilitas produk obat, kita dapat memastikan bahwa produk tersebut aman dan efektif selama masa simpan dan penggunaan
Bracketing dan Matrixing dalam Stabilitas
Desain reduksi, yaitu matrixing atau bracketing, merupakan pengurangan frekuensi pengujian di mana beberapa faktor kombinasi tidak dilakukan uji dan diberikan justifikasi. Desain reduksi dapat digunakan untuk memperkirakan masa simpan.
Sebelum suatu desain reduksi ditetapkan, harus dinilai dan diberikan justifikasi. Potensi risiko, jika menetapkan masa simpan pendek dengan menggunakan desain reduksi, harus mempertimbangkan akan berkurangnya jumlah perolehan data dibandingkan menggunakan desain lengkap
- Bracketing: Bracketing melibatkan pemilihan kombinasi kekuatan, batch, atau kemasan tertentu yang akan diuji, dengan asumsi bahwa stabilitas item di antara item yang diuji akan berada dalam kisaran yang ditentukan oleh item yang diuji atau mengikuti a pola yang diketahui.
Misalnya, jika suatu produk tersedia dalam tiga kekuatan (rendah, sedang, tinggi), bracketing mungkin melibatkan pengujian hanya pada kekuatan rendah dan tinggi, dengan asumsi bahwa jika kedua ekstrem ini stabil, kekuatan sedang kemungkinan besar juga akan stabil.
Bracketing atau desain bracket merupakan desain uji stabilitas, di mana sampel dari faktor-faktor desain tertentu yang ekstrim (misalnya dosis atau ukuran wadah/isi) diuji pada semua titik masa/waktu seperti pada desain lengkap. Diasumsikan bahwa dengan desain tersebut, uji stabilitas dari faktor ekstrim telah dapat mewakili stabilitas dari semua intermediate level.
Sampel dalam tabel di atas adalah contoh produk dengan 3 jenis dosis (P1, P2, dan P3) dan 3 jenis ukuran kemasan. Faktor ekstrim diwakili oleh kemasan wadah jenis high density polyethylene (HDPE) berukuran 15 mL (P1) dan 500 mL (P3). Setiap kombinasi harus diuji pada titik masa seperti dalam desain lengkap.
Dosis 75 mg dan ukuran kemasan 100 mL (P2) merupakan intermediate level dari contoh desain bracketing di atas. Uji stabilitas diwakili oleh uji stabilitas dari faktor ekstrim. Jika analisis statistika menunjukkan hasil stabilitas yang berbeda (pada dosis atau kemasan) antara faktor ekstrim (P1 dan P3), maka dosis dan kemasan pada intermediate level (P2) dianggap tidak stabil. Sebagai contoh, dari tabel desain di atas, jika P1 ditemukan kurang stabil dibandingkan P3, maka masa simpan P2 tidak boleh melebihi dari P1, dan interpolasi antara P1 dan P3 tidak diperbolehkan
- Matriks: Matriks adalah teknik desain yang memungkinkan subset dari jumlah total kemungkinan kombinasi faktor (seperti kekuatan, batch, dan pengemasan) untuk diuji pada setiap titik waktu. Seluruh rangkaian kombinasi masih diuji pada keseluruhan penelitian, namun tidak semua kombinasi diuji pada setiap titik waktu.
Misalnya, jika suatu produk memiliki tiga batch (A, B, C) dan dua jenis kemasan (X, Y), studi lengkap tanpa matriks akan melibatkan pengujian semua kombinasi (AX, AY, BX, BY, CX, CY) pada setiap titik waktu. Dengan matriks, pada titik waktu pertama, Anda dapat menguji AX, AY, dan BX. Pada titik waktu berikutnya, Anda dapat menguji AY, BY, dan CX. Dan seterusnya.
“Matrixing atau desain matriks merupakan desain uji stabilitas di mana sebagian sampel yang dipilih dari seluruh sampel yang ada dari semua kombinasi faktor diuji pada titik masa yang telah ditentukan. Sebagian sampel lainnya diuji untuk semua kombinasi faktor pada titik masa berikutnya. Dengan desain ini, stabilitas dari bagian sampel tersebut dianggap memiliki stabilitas yang sama dengan seluruh sampel pada titik masa yang telah ditetapkan.
Beberapa poin penting terkait desain matriks:
- Identifikasi Sampel Berbeda: Sampel yang berbeda dari produk yang sama harus diidentifikasi, misalnya berdasarkan dosis yang berbeda, ukuran kemasan yang berbeda, atau sistem pengemasan yang berbeda.
- Pengaruh Sistem Pengemasan Sekunder: Jika sistem pengemasan sekunder mempengaruhi stabilitas produk, desain matriks dapat dilakukan terhadap sistem pengemasan tersebut. Setiap kondisi penyimpanan harus diperlakukan sesuai dengan desain matriks yang dipilih.
- Parameter Uji: Desain matriks tidak dapat diterapkan pada parameter uji (mengurangi parameter uji). Namun, alternatif desain matriks untuk parameter uji yang berbeda dapat dilakukan jika disertai dengan justifikasi.”
Tentu, berikut adalah tulisan yang telah diperbaiki:
“Contoh desain matriks dengan 2 (dua) model dosis (D1 dan D2) dapat dilihat pada tabel 5 dan tabel 6. Penggunaan istilah reduksi setengah dan reduksi sepertiga merupakan strategi pengurangan yang awalnya diterapkan pada desain uji penuh. Reduksi setengah adalah menghilangkan 1 (satu) dari 2 (dua) titik masa dalam desain uji lengkap, sedangkan reduksi sepertiga adalah menghilangkan 1 (satu) dari 3 (tiga) titik masa.
Pengurangan/reduksi seperti pada contoh tabel 5 dan tabel 6 dilakukan karena pengujian lengkap dari semua kombinasi faktor disertakan dalam beberapa titik masa. Dalam contoh ini, termasuk pengujian lengkap yang dilakukan pada awal, akhir, dan titik masa 12 bulan. Pengurangan/reduksi tersebut pada akhirnya menjadi “Setengah” (24/48) dan “Sepertiga” (16/48), yang sebenarnya adalah 15/48 atau 10/48.”
Keuntungan dan Tantangan
Keuntungan:
Mengurangi jumlah sampel yang akan diuji dan, oleh karena itu, biaya penelitian.
Mengurangi konsumsi produk obat, terutama bermanfaat bila jumlah bahannya terbatas.
Tantangan:
Harus memastikan bahwa subset yang dipilih mewakili dan data yang diperoleh masih menjamin stabilitas keseluruhan produk.
Desainnya harus dapat dipertanggungjawabkan dan masuk akal secara ilmiah.
Badan pengatur mungkin memiliki pedoman khusus tentang bagaimana dan kapan menggunakan bracketing dan matriks, jadi selalu pastikan kepatuhan terhadap peraturan BPOM setempat.
Saat menerapkan bracketing dan matriks dalam studi stabilitas, penting untuk berkonsultasi dengan pedoman yang relevan, seperti yang disediakan oleh Dewan Internasional untuk Harmonisasi (ICH). Dewan ASEAN Guideline dan BPOM
Sumber:
