Toksikologi adalah bagian penting dari siklus hidup obat, dimulai dari pengujian zat aktif pada hewan selama fase praklinis hingga uji klinis pada manusia. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk memastikan bahwa obat potensial aman digunakan.
PDE dalam validasi pembersihan
BPOM untuk sekarang ini mewajibkan perhitungan MACO validasi pembersihan menggunakan PDE (permitted Daily Exposure), bila sebelumnya dapat menggunakan pendekatan ADI, 10 ppm dan LD50. Nama lain dari PDE adalah HBEL (Health Based Exposure Limit)
Badan Obat Eropa (EMA) mewajibkan agar Batas Paparan Berbasis Kesehatan (HBEL) ditentukan untuk semua obat, berdasarkan data toksikologi atau farmakologi. Data ini perlu ditinjau secara berkala selama masa hidup produk.
Oleh karena itu, bahkan setelah obat dipasarkan, toksikologi tetap penting untuk menetapkan batas aman terhadap pengotor, seperti pengotor organik, mutagenik, unsur, yang dapat diekstrak, atau yang dapat larut. Toksikologi juga relevan untuk proses penting seperti validasi pembersihan, terutama dengan penekanan pada nilai PDE (Batas Paparan Harian yang Diizinkan).
Tulisan ini akan membahas pentingnya Batas Paparan Harian yang Diizinkan (PDE), yang ditetapkan berdasarkan toksikologi, dalam validasi pembersihan yang diwajibkan oleh peraturan saat ini.
Validasi Pembersihan dalam Industri Farmasi:
Validasi pembersihan adalah persyaratan penting dalam produksi obat dan bahan aktif. Ini bertujuan untuk memastikan bahwa peralatan produksi telah dibersihkan dengan benar, sehingga tidak ada sisa kontaminan.
Sesuai dengan Praktik Manufaktur yang Baik (GMP), khususnya dalam Lampiran 15 “Kualifikasi dan Validasi”, produsen harus mengontrol setiap aspek penting dari operasi melalui validasi yang ketat selama siklus hidup produk dan proses. Setiap perubahan yang bisa mempengaruhi kualitas produk harus dicatat dan dievaluasi dampaknya.
Pada fasilitas yang memproduksi berbagai macam produk, perhatian utama adalah mengurangi risiko kontaminasi silang dengan memastikan residu dari proses pembersihan berada pada tingkat yang aman, yang ditentukan melalui penilaian toksikologi.
Mengapa Validasi Pembersihan Penting:
Tujuan dari validasi pembersihan adalah untuk memastikan bahwa metode pembersihan yang digunakan efektif dalam menghilangkan sisa-sisa dari peralatan yang bersentuhan langsung dengan produk farmasi.
Ini penting demi keselamatan pasien, karena sisa kontaminan bisa menimbulkan risiko kesehatan yang serius. Badan regulasi seperti EMA dan FDA mewajibkan verifikasi kebersihan sebelum produk farmasi dapat dipasarkan untuk memastikan kepatuhan terhadap standar GMP yang ketat.
Selain itu, validasi pembersihan yang tepat juga membantu produsen mengurangi risiko penarikan kembali produk akibat kontaminasi dan mencegah terjadinya kontaminasi silang antar obat.
Prasyarat untuk Validasi Pembersihan yang Efektif
Validasi pembersihan yang berhasil dimulai dengan mengidentifikasi residu potensial dan menetapkan batas bawaan yang dapat diterima, berdasarkan penilaian toksikologi menyeluruh menggunakan nilai PDE.
Langkah berikutnya melibatkan pemilihan bahan pembersih yang tepat dan menetapkan kriteria penerimaan untuk tingkat pembersihan, berdasarkan data keselamatan dan standar peraturan. Pelatihan personel untuk melakukan dan mengawasi studi validasi juga penting.
Dengan memenuhi prasyarat ini, perusahaan farmasi dapat memastikan produk mereka aman dan memenuhi pedoman peraturan yang ditetapkan oleh EMA dan FDA.
Nilai Toksikologi dalam Validasi Pembersihan
Menurut pedoman EMA (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) yang membahas tentang penetapan batas paparan berbasis kesehatan, Paparan Harian yang Diizinkan (PDE) didefinisikan sebagai dosis khusus zat yang tidak mungkin menyebabkan efek buruk jika seseorang terpapar dosis ini setiap hari sepanjang hidup mereka.
Batas ini harus ditetapkan oleh individu yang berkualifikasi dengan keahlian dalam toksikologi dan farmakologi. Menurut standar ASTM, proses untuk menetapkan Batas Paparan Berbasis Kesehatan (HBEL) rumit, tidak hanya memerlukan pengalaman tetapi juga kualifikasi dari seorang ahli bersertifikat.
Dokumentasi, seperti riwayat hidup, harus menunjukkan pelatihan dan sertifikasi terkait toksikologi (misalnya, DABT atau ERT). Biasanya, sertifikasi memerlukan gelar akademis di bidang yang relevan, pengetahuan dasar tentang domain toksikologi utama, dan minimal lima tahun pengalaman.
Langkah-langkah berikut digunakan untuk menentukan nilai PDE:
- Identifikasi Bahaya
Lakukan telaah pustaka menyeluruh untuk mengumpulkan data dari studi praklinis dan klinis yang mencakup aspek-aspek seperti:
Farmakokinetik
Farmakodinamik
Toksisitas akut dan kronis
Genotoksisitas
Karsinogenisitas
Toksisitas reproduksi
Potensi sensitisasi
- Identifikasi Efek Kritis
Langkah ini melibatkan penentuan efek samping paling sensitif yang tercatat dalam studi toksisitas praklinis. Langkah ini juga mempertimbangkan efek terapeutik dan efek samping yang diamati dalam studi klinis. - Penentuan Titik Keberangkatan (PoD)
Tetapkan Tingkat Tanpa Efek Samping yang Diamati (NOAEL) untuk semua efek kritis yang teridentifikasi, yang merupakan dosis tertinggi yang diuji tanpa efek samping apa pun. Jika beberapa efek kritis diamati di berbagai penelitian, gunakan dosis terendah untuk perhitungan PDE. Jika NOAEL tidak dapat ditentukan, maka Tingkat Efek Samping Terendah yang Diamati (LOAEL) digunakan. - Faktor Penyesuaian
HitungNilai PDE dihitung dengan membagi dosis yang terkait dengan efek kritis dengan beberapa faktor penyesuaian (F1-F5) untuk memperhitungkan ketidakpastian. Faktor-faktor ini meliputi:
Ekstrapolasi lintas spesies (F1)
Variabilitas antar individu (F2)
Durasi studi toksikologi (F3)
Potensi toksisitas (F4)
Perbandingan nilai (NOAEL vs LOAEL) (F5)
Jika beberapa efek kritis menghasilkan nilai PDE yang berbeda, keputusan harus dibuat mengenai PDE yang paling relevan untuk digunakan dalam proses validasi pembersihan, dengan justifikasi yang tepat. Biasanya, nilai PDE terendah digunakan secara default.
Langkah-Langkah dan Pertimbangan Utama dalam Validasi Pembersihan
Proses validasi pembersihan melibatkan beberapa langkah untuk memastikan bahwa prosedur pembersihan efektif dan konsisten. Untuk mencapai hal ini, prosedur pembersihan harus didefinisikan dengan jelas, merinci jenis deterjen yang digunakan, persiapannya, dan durasi proses pembersihan. Selain itu, metode harus dijelaskan, yang menunjukkan apakah metode tersebut otomatis atau manual.
Dalam validasi pembersihan, perusahaan farmasi dapat menggunakan berbagai pendekatan. Strategi yang umum adalah pendekatan “skenario terburuk”. Pendekatan ini melibatkan pemilihan produk, peralatan, atau area yang paling menantang untuk validasi pembersihan, yang didukung oleh justifikasi ilmiah.
Untuk memilih produk dengan skenario terburuk, dibuat matriks untuk membandingkan semua produk berdasarkan parameter yang memengaruhi kebersihan, termasuk:
Ukuran batch: Ukuran batch yang lebih besar, yang mengotori permukaan peralatan lebih luas, harus diprioritaskan.
Konsentrasi bahan aktif: Konsentrasi yang lebih tinggi meningkatkan kemungkinan residu tertinggal di permukaan peralatan.
Kelarutan bahan aktif (mg/mL): Kelarutan yang lebih besar memudahkan pembersihan.
Toksisitas: Skenario terburuk akan melibatkan produk dengan nilai PDE (Paparan Harian yang Diizinkan) terendah.
Dosis terapeutik minimum: Kontaminan yang paling kuat harus dianggap sebagai kasus terburuk.
Setelah pertimbangan ini, Protokol Validasi ditetapkan, yang menguraikan tanggung jawab setiap departemen, strategi untuk memilih peralatan dan produk, bahan pembersih, teknik pengambilan sampel, metode analitis, dan kriteria penerimaan.
Validasi pembersihan memerlukan perencanaan dan pelaksanaan yang cermat karena berdampak langsung pada kualitas produk. Biasanya, proses ini melibatkan produksi setidaknya tiga kelompok produk, yang masing-masing diikuti oleh siklus pembersihan dan pengambilan sampel. Dokumentasi yang komprehensif sangat penting di semua tahap.
Setelah selesai, hasilnya dikompilasi dalam Laporan Validasi, yang mencakup tinjauan data dan kesimpulan yang diambil. Jika tidak ada kontaminasi sisa yang melebihi batas yang ditentukan, validasi pembersihan dianggap berhasil.
Kesimpulan: Memastikan Keselamatan dan Kepatuhan melalui Validasi Pembersihan Ahli
Validasi pembersihan yang efektif sangat penting untuk keselamatan pasien dan kepatuhan terhadap peraturan CPOB. Menetapkan batas PDE dan melaksanakan strategi validasi pembersihan yang komprehensif meminimalkan risiko kontaminasi silang dan memastikan kualitas dan kemanjuran obat.
