Permitted Daily Exposure (PDE) dan Aplikasinya dalam Validasi Pembersihan

Pengertian Permitted Daily Exposure (PDE)

Paparan Harian yang Diizinkan atau Permitted Daily Exposure (PDE) / Acceptable Daily Exposure (ADE) Calculations adalah batas berbasis sains yang digunakan dalam validasi pembersihan untuk menentukan sisa maksimum yang dapat diterima dari bahan aktif farmasi (API) dan bahan pembersih dalam peralatan serbaguna.

Jadi PDE itu mempunyai persamaan makna dengan
– HBEL, Health-Based Exposure Limits

– ADE, Acceptable Daily Exposure

Penentuan nilai dari PDE untuk MACO harus menggunakan jasa ahli toksikologi tidak boleh industri farmasi hanya menggunakan angka dari jurnal atau hanya data yang dibeli. Seandainya beli data dari ahli toksikologi sebaiknya tidak beli putus akan tetapi juga masih ada konsultasi dan membantu perhitungan ini selama validasi pembersihan.

Ahli toksikologi khusus validasi pembersihan atau PDE ini setahu saya tidak ada di Indonesia, adanya di luar negeri seperti Eropa dan Malaysia. Jadi ini peluang yang besar bagi apoteker di Indonesia untuk menjadi ahli toksikologi ini.

Ahli toksikologi ini juga tidak boleh embarang harus mempunyai sertifikat yang sesuai atau pendidikan S2 yang tepat. Mereka harus menjalankan uji kompetensi setiap 5 tahun dan membuktikan pengalamannya.

Penentuan PDE didasarkan pada data ilmiah, seperti data yang dihasilkan dalam studi toksikologi, dan berisi penilaian risiko pada intinya.

Perhitungan PDE

Menurut pedoman European Medicines Agency (EMA), persamaan yang digunakan untuk menghitung PDE (Permitted Daily Exposure) adalah: PDE = (NOAEL x Penyesuaian Berat) / (F1 x F2 x F3 x F4 x F5) . Perhitungan PDE melibatkan langkah-langkah seperti identifikasi bahaya melalui pencarian literatur terstruktur dan strategis, identifikasi efek kritis, penetapan NOEL/NOAEL untuk efek kritis dan penerapan faktor penyesuaian termasuk faktor koreksi bioavailabilitas untuk rute ke ekstrapolasi rute sesuai EMA.

Prosedur yang diusulkan dalam dokumen ini untuk penentuan batas paparan berbasis kesehatan untuk zat aktif residual didasarkan pada metode untuk menetapkan apa yang disebut Paparan Harian yang Diizinkan (Permitted Daily Exposure/PDE) sebagaimana dijelaskan dalam Lampiran 3 ICH Q3C (R4) “Impurities: Guideline for Residual Solvents” dan Lampiran 3 dari VICH GL 18 tentang “residual solvents in new veterinary medicinal products, active substances and excipients (Revision)”.

PDE mewakili dosis spesifik zat yang tidak mungkin menyebabkan efek buruk jika seseorang terpapar pada atau di bawah dosis ini setiap hari selama seumur hidup. Penentuan PDE melibatkan

• (i) identifikasi bahaya dengan meninjau semua data yang relevan,
• (ii) identifikasi “efek kritis”,
• (iii) penentuan tingkat tanpa efek samping yang diamati (NOAEL) dari temuan yang dianggap menjadi efek kritis, dan
• (iv) penggunaan beberapa faktor penyesuaian untuk memperhitungkan berbagai ketidakpastian.

Lampiran 3 dari pedoman ICH Q3C dan VICH GL 18 menyajikan persamaan berikut untuk penurunan PDE:

PDE = (NOAEL x Penyesuaian Berat) / (F1 x F2 x F3 x F4 x F5)

Sehubungan dengan penetapan batas paparan berbasis kesehatan yang dapat diterima dalam produk obat hewan, pada prinsipnya pendekatan PDE dapat digunakan untuk menetapkan batas yang berbeda untuk spesies target yang berbeda. Namun, ini akan sangat tidak praktis. Akibatnya, dianggap pragmatis bahwa PDE harus diturunkan dengan asumsi keterpaparan manusia.

Tingkat cemaran yang dapat diterima kemudian dihitung dari PDE manusia, meskipun produk yang akan dicemari adalah produk obat hewan. Hal ini dianggap mewakili pendekatan pragmatis dan sejalan dengan pendekatan yang diambil dalam VICH GL 18, di mana PDE manusia digunakan untuk menghitung batas sisa pelarut yang diterapkan untuk produk obat hewan Penurunan batas perlu memperhitungkan dosis untuk diberikan, yang akan dipengaruhi oleh berat badan spesies yang akan dirawat. Untuk memfasilitasi ini, PDE harus dihitung berdasarkan mg/kg bb (yaitu menggunakan angka penyesuaian berat 1) daripada berdasarkan per orang.

Ketika produk yang mungkin terkontaminasi dengan sisa zat aktif adalah produk obat hewan untuk diberikan pada hewan penghasil makanan, batas akumulasi yang diterapkan harus mempertimbangkan pertimbangan keselamatan hewan sasaran dan pertimbangan keselamatan konsumen.

Itu harus oleh karena itu ditunjukkan, berdasarkan skenario paparan kasus terburuk, bahwa baik hewan target maupun konsumen tidak akan terpapar ke tingkat sisa zat aktif yang melebihi PDE. Pendekatan alternatif untuk NOAEL seperti dosis Tolok Ukur juga dapat digunakan. Penggunaan pendekatan lain untuk menentukan batas pajanan berbasis kesehatan dapat dianggap dapat diterima jika dibenarkan secara memadai dan ilmiah.

Penentuan NOAEL

Untuk semua efek kritis yang teridentifikasi, NOAEL harus ditetapkan. NOAEL adalah dosis teruji tertinggi di mana tidak ada efek “kritis” yang diamati. Jika efek kritis diamati pada beberapa penelitian pada hewan, NOAEL yang terjadi pada dosis terendah harus digunakan untuk menghitung nilai PDE. Jika tidak ada NOAEL yang diperoleh, tingkat efek samping terendah yang diamati (LOAEL) dapat digunakan. NOAEL berdasarkan klinis
efek farmakodinamik harus sesuai dengan dosis tertinggi yang diuji yang dianggap tidak efektif secara terapi.

Penerapan faktor penyesuaian

PDE diperoleh dengan membagi NOAEL untuk efek kritis dengan berbagai faktor penyesuaian (juga disebut sebagai faktor keamanan, ketidakpastian, penilaian, atau faktor modifikasi) untuk memperhitungkan berbagai ketidakpastian dan untuk memungkinkan ekstrapolasi ke efek tanpa efek yang andal dan kuat. tingkat populasi manusia atau hewan sasaran. F1 hingga F5 membahas sumber ketidakpastian berikut:
F1: Faktor (nilai antara 2 dan 12) untuk memperhitungkan ekstrapolasi antar spesies
F2: Faktor 10 untuk memperhitungkan variabilitas antar individu
F3: Faktor 10 untuk memperhitungkan studi toksisitas dosis berulang dengan durasi pendek, yaitu kurang dari 4 minggu
F4: Faktor (1-10) yang dapat diterapkan pada kasus toksisitas berat, mis. karsinogenisitas non-genotoksik, neurotoksisitas, atau teratogenisitas
F5: Faktor variabel yang dapat diterapkan jika tingkat tanpa efek tidak ditetapkan. Jika hanya LOEL yang tersedia, faktor hingga 10 dapat digunakan tergantung pada tingkat keparahan toksisitas.
Penggunaan faktor pengubah tambahan untuk mengatasi ketidakpastian residual yang tidak tercakup oleh faktor di atas dapat diterima asalkan didukung dengan data literatur dan diskusi yang memadai disediakan untuk mendukung penggunaannya, misal kurangnya data untuk toksisitas reproduksi dan perkembangan.

Pertanyaan dan Jawaban mengenai PDE dari EMA Europe

Berikut link pertanyaan dan jawaban mengenai PDE dalam bahasa Inggris

Sumber:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-setting-health-based-exposure-limits-use-risk-identification-manufacture-different_en.pdf

https://www.researchgate.net/post/How-to-choose-properly-adjustment-factors-for-PDE-
https://www.freyrsolutions.com/permitted-daily-exposure-pde-calculation
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-setting-health-based-exposure-limits- use-risk-identification-manufacture-different_en.pdf
https://www.pharmacalculation.com/2022/11/permitted-daily-exposure-calculation.html

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1091581820946746#:~:text=Standard%20Modifying%20Factors%20to%20Calculate,Toxicity%20Studies%20Conducted%20in%20Animals.&text=Abbreviations%3A%20NOAEL%2C%20no%20observed%20adverse,%3B%20PDE%2C%20permitted%20daily%20exposure.&text=PDE%3DNo%20or%20low%20adverse,F4%C3%97F5).