Scale up besar batch produk di industri farmasi sering dilakukan, terutama perpindahan dari RnD skala pilot ke skala produksi. Ini dapat dilakukan pada berbagai sediaan farmasi, baik padat,cair dan semisolid. Pada tulisan ini akan fokus ke sediaan padat terutama tablet.
Bentuk sediaan padat pada dasarnya mengacu pada produk obat farmasi dalam bentuk tablet, kapsul, serbuk, granul, tablet hisap, dan supositoria yang mengandung komponen aktif obat atau campuran komponen aktif obat (Active Pharmaceutical Ingredient) dan komponen bukan obat (eksipien)/bahan tambahan .
Scale Up atau peningkatan Skala Batch Produksi
Peningkatan skala batch produksi bentuk sediaan padat harus hati-hati dan dilakukan oleh orang yang memahami teknik peningkatan skala pilot yang digunakan dalam produksi farmasi dan pertimbangan umum selama peningkatan skala.
Dalam scale up produksi ini harus dipertimbangkan pengambilan sampel stabilitas.
Pedoman ICH menyatakan bahwa data dari studi stabilitas harus disediakan pada setidaknya tiga batch utama dari produk obat . Batch primer harus dari formulasi yang sama dan dikemas dalam kemasan yang sama seperti yang diusulkan untuk formulasi yang dipasarkan. Proses pembuatan yang digunakan untuk bets primer ini harus mensimulasikan yang diterapkan pada bets produksi dan harus menyediakan produk dengan kualitas yang sama dan memenuhi spesifikasi yang sama seperti yang dimaksudkan untuk pemasaran. Dua dari tiga batch harus setidaknya batch skala pilot dan yang ketiga bisa lebih kecil, jika dibenarkan. Jika memungkinkan, bets produk obat harus dibuat dengan menggunakan bets bahan obat yang berbeda
Proses-proses yang terlibat dalam scale up produksi bentuk sediaan padat yaitu:
- Penanganan Material
Dalam operasi skala besar, cara mekanis untuk menangani bahan seperti perangkat mekanis untuk mengangkat dan memiringkan drum dan metode penanganan bahan yang lebih canggih seperti sistem pengumpanan ulir, sistem pemuatan vakum, dan pompa metering menjadi penting, tidak seperti di laboratorium di mana bahan diambil begitu saja. , dibuang atau dituangkan dengan tangan. Di skala produksi umumnya ukuran mesin lebih besar dan dilakukan otomatis/semiotomatis.
Setiap sistem penanganan material yang digunakan harus mengirimkan jumlah bahan yang akurat ke tujuan yang dituju dengan kerugian minimal. Garis transfer yang panjang dapat mengakibatkan kerugian material, yang harus dikompensasi.
- Pencampuran Kering
Semua bahan (eksipien dan bahan aktif) dimaksudkan untuk bebas dari gumpalan dan gumpalan sebelum campuran dipastikan kering. Kegagalan untuk menghilangkan atau memecah semua aglomerat dapat menyebabkan masalah aliran granul melalui peralatan yang mengganggu pencetakan tablet.
Penyaringan dan/atau penggilingan bahan sebelum pencampuran harus dilakukan agar proses lebih andal dan dapat diulang terus menerus secara konsisten. Serbuk yang akan digunakan untuk enkapsulasi atau granulasi sebelum pembuatan tablet harus dicampur dengan baik untuk memastikan distribusi obat yang baik. Pencampuran yang tidak memadai dapat mengakibatkan ketidak seragaman kandungan sehingga ada bagian yang lebih tinggi signifikan kadarnya dibandingkan bagian lain.
- Granulasi
Granulasi basah dapat dicapai dengan menggunakan mixer granulator. Peralatan produksi jenis ini dilengkapi dengan motor besar berkekuatan 7 hingga 10 HP yang dapat memproses material hingga 100 hingga 200kg. Waktu granulasi dan jumlah cairan granulasi yang diperlukan relatif terhadap yang digunakan dalam percobaan laboratorium eksperimental dapat dipengaruhi oleh berat bahan dan gaya geser besar yang dihasilkan oleh unit yang kuat ini. Titik akhir pencampuran harus ditentukan dengan tepat dan benar.
Butiran basah juga dapat disiapkan dengan menggunakan blender yang dilengkapi dengan pisau perajang berkecepatan tinggi. Mixer geser tinggi lebih efektif dalam memadatkan bubuk ringan. Namun, mereka membutuhkan energi dalam jumlah besar. Mixer granulator juga memiliki ukuran muatan yang terbatas. Beberapa peralatan menggabungkan aksi pencampuran geser tinggi yang diperlukan untuk pemadatan yang baik dengan keunggulan, pencacah berkecepatan tinggi yang memecah aglomerat dan memastikan distribusi cairan granulasi yang seragam dan ukuran butiran yang lebih terkontrol.
Ada juga prosesor multifungsi yang merupakan unit yang mampu melakukan semua fungsi yang diperlukan untuk menyiapkan granulasi akhir seperti pencampuran kering, granulasi basah, pengeringan, pengukuran dan pelumasan dalam proses berkelanjutan dalam peralatan tunggal.
Keuntungan dari peralatan tersebut dalam peningkatan skala produk adalah kebutuhan ruang dan tenaga kerja. Viskositas larutan granulasi dapat diatur jika masalah penambahan bahan pengikat pada serbuk yang sedang diproses diantisipasi. Zat pengikat terkadang memberikan viskositas yang cukup besar pada larutan granulasi, membuat transfer cairan dengan memompa atau menuang menjadi sulit. Salah satu cara untuk memecahkan masalah ini adalah dengan membubarkan beberapa atau seluruh zat pengikat dalam bubuk kering sebelum granulasi dan cairan granulasi yang mengandung sisa pengikat dapat dengan mudah dipompa dan diukur ke dalam batch selama granulasi.
Beberapa granulasi ketika disiapkan dalam peralatan ukuran produksi mengambil konsistensi seperti adonan dan mungkin harus dibagi lagi menjadi massa yang lebih berbutir dan berpori untuk memfasilitasi pengeringan. Hal ini dapat dicapai dengan melewatkan massa basah melalui granulator tipe berosilasi dengan layar atau hammer mill dengan layar besar yang sesuai.
- Pengeringan
Selama peningkatan skala batch ini, kedalaman tempat granulasi harus dikontrol dengan hati-hati dan proses pengeringan dipantau dengan menggunakan pemeriksaan kelembaban dan atau suhu dalam granulasi. Faktor penting untuk dipertimbangkan sebagai bagian dari peningkatan operasi pengeringan dengan oven adalah aliran udara, suhu udara, dan kedalaman granulasi di dalam nampan.
Proses pengeringan akan menjadi tidak efisien jika lapisan granulasi terlalu padat. Migrasi zat warna ke permukaan granul juga dapat terjadi jika zat warna yang larut terlibat. Proses pengeringan juga dapat dipantau dengan pengambilan sampel granulasi multi-titik yang sering untuk kadar air selama fase pengeringan. Waktu pengeringan pada suhu tertentu dan laju aliran udara harus ditentukan untuk setiap produk dan untuk setiap muatan oven tertentu.
Dalam peningkatan skala operasi pengeringan unggun terfluidisasi, beban optimal harus ditetapkan terlebih dahulu. Selain itu, kecepatan aliran udara dan suhu udara masuk, serta kelembapan udara masuk, harus ditentukan, karena semua ini mempengaruhi waktu pengeringan. Keuntungan utama dari fluidized bed dryer adalah pengurangan waktu pengeringan.
Waktu pengeringan dengan FBD biasanya kurang dari 1 jam, dibandingkan dengan 8 jam atau lebih dari oven konvensional. Namun, peningkatan skala operasi pengeringan unggun terfluidisasi lebih melibatkan daripada peningkatan proses oven udara panas yang bersirkulasi. Misalnya, jika udara yang diambil dari luar pabrik tidak dikondisikan, variasi suhu dan kelembapan musiman yang besar yang mungkin ada dapat mengubah proses pengeringan.
- Pengurangan Ukuran Partikel
Di laboratorium, penyaringan tangan atau penanganan jangka pendek dengan peralatan penggilingan skala kecil digunakan untuk mendapatkan distribusi ukuran partikel yang diinginkan sebelum kompresi atau enkapsulasi. Ketika proses seperti itu ditingkatkan kapasitasnya untuk mengakomodasi pengepres berkecepatan tinggi dengan sistem umpan yang lebih rumit, sangat penting bahwa peralatan yang dipilih menghasilkan keluaran yang diinginkan sambil mengontrol ukuran partikel dan distribusi ukuran, yang merupakan karakteristik penting dari granulasi.
Pengurangan ukuran partikel dari granulasi kering dari batch ukuran produksi dapat dicapai dengan melewati semua bahan melalui granulator berosilasi, hammer mill, alat pengayak mekanis, atau alat penyaring. Granulator berosilasi bekerja dengan baik ketika bagian granulasi yang terlalu besar termasuk gumpalan atau aglomerat tidak terlalu keras. Perawatan harus diambil untuk tidak memberi makan peralatan secara berlebihan untuk menghindari produksi jumlah denda yang berlebihan.
Hammer mill juga sering digunakan untuk menggiling granulasi kering ke distribusi ukuran tertentu. Mereka memiliki keluaran yang cepat dan distribusi ukuran partikel dapat dikontrol dengan memvariasikan ukuran layar, kecepatan penggilingan, jenis dan jumlah palu, bilah yang digunakan, dan laju umpan material.
Peralatan penggilingan yang paling cocok untuk pengurangan ukuran partikel granul dapat dipilih dengan terlebih dahulu menentukan karakteristik granulasi yang belum digiling dan kemudian pemilihan peralatan untuk menghasilkan distribusi ukuran partikel yang diperlukan untuk kinerja terbaik selama tahap kompresi atau enkapsulasi.
Faktor kempa yang dapat dipengaruhi oleh distribusi ukuran partikel adalah flowabilitas, kompresibilitas, keseragaman berat tablet, keseragaman isi, kekerasan tablet, dan keseragaman isi tablet. Misalnya granulasi dengan ukuran partikel yang terlalu besar dan bahan halus yang tidak mencukupi tidak dapat mengisi rongga cetakan secara seragam selama pengempaan. Oleh karena itu, berat tablet akan sangat berfluktuasi.
Sebagai bagian dari peningkatan skala operasi penggilingan atau pengayakan, pelumas dan glidan yang ditambahkan langsung ke campuran akhir (di laboratorium), kini ditambahkan ke granulasi kering selama operasi penentuan ukuran. Hal ini dilakukan karena beberapa zat aditif tersebut terutama magnesium stearat, cenderung membentuk gumpalan bila ditambahkan dalam jumlah banyak ke dalam granulasi dalam blender.
- Pencampuran
Perhatian harus diberikan pada peningkatan operasi ini sehingga peralatan dengan desain yang tepat digunakan, dengan muatan blender, kecepatan pencampuran, dan waktu pencampuran yang ditetapkan dengan benar. Hal ini penting karena jenis peralatan pencampur yang digunakan dalam operasi produksi berbeda dengan yang digunakan di laboratorium terutama dalam ukuran. Pemahaman yang baik tentang karakteristik bahan yang akan dicampur membantu membuat operasi pemrosesan produksi skala penuh berhasil dan lebih efisien. Misalnya, produk dengan partikel rapuh atau aglomerat dapat dengan mudah terkelupas atau hancur sehingga menghasilkan jumlah denda yang berlebihan.
Bahan halus ini dapat tercampur secara tidak tepat sehingga menyebabkan masalah aliran, berat isi, dan masalah keseragaman isi. Dalam setiap operasi pencampuran, pemisahan dan pencampuran terjadi secara bersamaan. Kedua proses bergantung pada ukuran partikel, bentuk, kekerasan, kerapatan, dan dinamika aksi pencampuran. Oleh karena itu harus diketahui karakteristik serbuk yang berbeda dalam campuran dan penyebab segregat
ion dipahami sehingga operasi pencampuran menyebabkan dioptimalkan untuk menghasilkan campuran yang seragam.
- Sistem Penanganan Granulasi
Studi perlu dilakukan untuk menentukan pengaruh penanganan tambahan (dalam operasi skala besar) pada keseragaman kandungan obat dan pada distribusi ukuran partikel. Pemisahan karena muatan statis yang terbentuk selama penanganan mekanis granulasi dapat menyebabkan masalah dengan aliran material melalui hopper tablet press dan feed frame.
Masalah aliran ini dapat menyebabkan kontrol berat, ketebalan, kekerasan tablet yang buruk, dan akhirnya konten yang buruk secara seragam. Di laboratorium, penanganan granulasi jadi bisa menjadi operasi sederhana seperti tangan meraup bahan dari drum ke dalam hopper tekan. Untuk operasi besar, sistem penanganan otomatis yang canggih menggunakan sistem mekanis dapat digunakan untuk menyampaikan granulasi.
- Pencetakan
Uji coba yang berkepanjangan dengan kecepatan tekan yang sama dengan yang digunakan dalam produksi normal harus dicoba saat mengevaluasi karakteristik kompresi dari formulasi tertentu. Hal ini dilakukan untuk mengidentifikasi potensi masalah seperti kekerasan tablet yang melekat pada permukaan punch, capping, dan variasi berat.
Uji coba praproduksi di pabrik percontohan ini sangat penting untuk mengidentifikasi masalah ini di awal proses peningkatan sehingga perubahan dapat dilakukan dengan mudah. Perubahan seperti itu akan lebih sulit selama produksi selanjutnya berjalan, karena persyaratan pemasaran mungkin menyulitkan untuk mengganggu jadwal produksi untuk memodifikasi formulasi. Pengempaan granulasi pada pengepresan tablet berkecepatan tinggi adalah ujian akhir dari formulasi tablet dan proses granulasi.
Mesin cetak tablet berfungsi untuk:
- Mengisi rongga mati kosong dengan granulasi
- Mencetak granulasi
- Pengeluaran tablet dari rongga mati
- Desain mesin cetak menentukan cara pencapaian fungsi-fungsi ini. Desain mesin juga menentukan rentang gaya kompresi yang dapat digunakan di mana mesin dapat beroperasi dengan aman dan kecepatan tekan di mana output dapat dioptimalkan tanpa dampak negatif pada kualitas tablet.
