Validasi Pembersihan dengan TOC Analyzer vs HPLC

Validasi Pembersihan: Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa prosedur pembersihan yang disetujui akan senantiasa menghasilkan peralatan yang sesuai untuk pengolahan obat.(CPOB 2012 halaman 355)–> pasti sudah bosan ya baca pengertian ini :=)

Diatas merupakan pengertian validasi pembersihan, pengertian diatas lebih menekankan pembuktian yang didokumentasikan dan sesuai. Dalam teknisnya pembuktian tersebut dilakukan dengan serangkaian percobaan dan pengambilan sampel yang cukup sulit, karena residu yang diperiksa sangat kecil dan penghitungan batas kriteria penerimaan juga rumit. Belum penentuan obat marker pada fasilitas untuk produksi bersama banyak obat (kebanyakan fasilitas produksi industri farmasi di Indonesia seperti ini).

Belum metode yang digunakan, metode yang digunakan dipastikan DAHULU sudah tervalidasi metode analisisnya. Karena bila belum tervalidasi metodenya hasil pengukuran residu pantas untuk diragukan kebenarannya. Syarat validasi metode analisis juga banyak antara lain analis yang mengerjakan terbukti terlatih, alat pengukur terkalibrasi/terkualifikasi, standar yang digunakan juga tertelusur (harga standar pasti mahal) dan lain-lain.

Sudah banyak blog/artikel yang membahas bagaimana cara validasi pembersihan dan langkah-langkahnya. Kali ini saya akan berbagi pengalaman validasi metode analisis menggunakan alat ukut TOC analyzer. Seperti kita tahu validasi pembersihan adalah pengukuran residu sisa pada alat yang sudah dibersihkan, residu tersebut sangat kecil (bisa sampai mikrogram). Residu sangat kecil tersebut juga harus diimbangi dengan metode dan alat yang mampu mengukur sampai tingkat tersebut. Metode yang sanggup sejauh ini adalah menggunakan HPLC dan TOC Analyzer.

Metode yang umum digunakan adalah HPLC, karena HPLC termasuk alat yang sangat familiar bagi industri farmasi (hampir selalu punya industri farmasi).

HPLC

Terdapat banyak kelebihan penggunaan HPLC antara lain:

• spesifik masing-masing obat,
• dapat mengukur residu sampai tingkat mikrogram,
• lebih familiar dalam penggunaan dan
• lebih mudah diterima (setidaknya bagi auditor, karena memang lebih familiar ..ini pendapat pribadi dan pengalaman saya hehe).

Kekurangan

• karena spesifik sehingga tidak dapat mengukur total pengotor lain. Misal diukur residu Parasetamol (kenapa contohnya selalu PCT yah? hehe). Diukur residu PCT dalam alat, diambil sampel kemudian diukur dengan HPLC, maka akan didapat hasilnya misal 500 µg. Pengotor yang terdeteksi hanya PCT pengotor lain seperti bahan baku, pelarut dll tidak terdeteksi. Bukankah yang paling penting adalah PCT ?bahan baku lain bukan zat aktif jadi dianggap tidak perlu diukur. Hmmm boleh saja berpendapat seperti itu tapi ada baiknya dijelaskan dalam protokol atau kajian resiko. Padahal pengotor bisa apa saja dan kesemuanya idealnya terukur.
• Tidak dapat mengukur pengotor lain, seadainya diukur pengotor lain-lainnya pasti akan membutuhkan waktu, tenaga dan biaya yang sangat besar.
• Analisis nya membutuhkan waktu yang relatif lama untuk mendapatkan hasil, hitungannya jam 2-3 jam bahkan lebih.
• Bila terdapat beberapa marker obat, metode HPLCnya harus dikembangkan sendiri-sendiri. Ini tentu membutuhkan biaya, waktu dan pikiran yg sangat besar(ingat pengembangan metode analisis perlu pengetahuan analisis yang mendalam dan tidak semua Apt/analis bisa melakukannya). Belum standar pada masing2 obat yang harganya mahal dan indent lama. Oiya pemilihan kolom juga harus tepat, pemilihan kolom HPLC yang salah menyebabkan tidak mendapatkan hasil pengukuran.

versus

TOC Analyzer

Kelebihan:

• Pengukuran sampai mendapatkan hasil relatif cepat, pengalaman saya mulai sampel dimasukkan sampai hasil kurang dari 15 menit.
• Mengukur semua pengotor  dalam sampel. Pengukuran berdasarkan Carbon dalam sampel, seperti kita tahu hampir semua obat dan bahan baku (pasti) mengandung atom C. Atom C ini yang dikur pada sampel dan merepresentasikan semua pengotor.
• Teliti, tingkat ketelitan sampai 100 ppb. Ppb yaitu bagian perjuta bandingkan dengan HPLC yang (hanya) sampai tingkat mikrogram.
• Hanya diperlukan satu alat TOC Analyzer untuk semua pengukuran residu, tidak perlu mengembangkan metode analisis masing-masing obat karena TOC analyzer adalah pengukuran non spesifik.
• Validasi Metode Analisis hanya satu macam saja
• Standar yang digunakan hanya sedikit saja KHP (kalium Hidroksi Phtalat). KHP sangat umum digunakan di laboratorium sebagai standar dalam Titrasi Bebas Air.

Kekurangan:

• Tidak spesifik, ini juga sekaligus kelebihan dan kekurangan. Banyak orang beranggapan karena tidak spesifik sehingga pengukuran tidak representatif. Sebenarnya tidak begitu karena dari FDA sendiri memperbolehkan pengunaan TOC analyzer untuk validasi pembersihan. Sumber 
• Tidak familiar, ketidak familiaran ini menyebabkan industri ragu untuk invest alat ini. Karena tidak familiar seandainya invest alat ini otomatis akan belajar dari awal dan training (biaya tidak sedikit)
• Alat relatif mahal, untuk harga sebenarnya tidak jauh beda dengan harga HPLC akan tetapi mungkin bila dibandingkan dengan harga pembelian vs kegunaan terasa tidak sesuai. TOC Analyzer dalam industri farmasi biasanya hanya digunakan untuk pemeriksaan air (air murni/air injeksi). Dan tidak semua industri farmasi mensyaratkan kadar organic carbon dalam air farmasi. Dan setahu saya yang mempersyaratkan kardar organic carbon hanya farmakope Eropa, Inggris dan USP. Farmakope Indonesia V tidak mempersyaratkan organic carbon.
• Alat sangat sensitif, ini kelebihan sekaligus kekurangan. Kekurangannya bila terjadi kontaminasi pada sampel atau selama pembersihan kadar yang sangat kecil terdeteksi. Misal dalam pengambilan sampel analis lupa menutup container sampel, otomatis udara (yg mengandung karbon) akan terdisolusi ke sampel sehingga memperbesar nilai TOC. Saya pernah sendiri iseng meniup sampel, setelah saya ukur nilai TOC naik signifikan.
• Kalibrasi alat TOC analyzer sangat mahal. Berapa mahalnya 5 juta?10 juta? ternyata sampai 40 an juta rupiah..itupun beberapa tahun yang lalu, sekarang pasti lebih. Itu untuk TOC Analyzer yang sangat bagus dari GE untuk merk lain seperti Shimadzu saya kurang tahu.

Itulah kelebihan vs kekurangaan antara TOC Analyzer vs HPLC. Mungkin saya akan menulis prosedur dan cara penggunaan TOC analyzer di validasi pembersihan dalam artikel berikutnya. Seperti gambar dibawah ini

Berikut bahan bacaan yang penting mengenai TOC analyzer dan validasi pembersihan:

1. Q&A FDA Guideline tentang TOC. Link
2. Contoh SOP validasi pembersihan
3. Penjelasan Validasi Pembersihan dari Bambang Priyambodo https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/
4. TOC menurut USP
5. Why Total Organic Carbon (TOC) Is Often Superior to HPLC for Cleaning Validation
6. Using the Sievers_ 800 TOC Analyzer in Cleaning Validation Applications
7. Total Organic Carbon Analysis for Cleaning Validation in Pharmaceutical Manufacturing

Semoga Berguna

Terima Kasih