Pengertian Validasi Pembersihan
Equipment train merupakan salah satu bagian utama dalam validasi pembersihan. Validasi pembersihan merupakan serangkaian kegiatan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses pembersihan yang dilaksanakan akan senantiasa menghasilkan tingkat kebersihan yang ditetapkan dan konsisten. Pelaksanaan validasi pembersihan ini harus didokumentasikan dalam protokol dan laporan validasi pembersihan.
Dalam teknisnya pelaksanaan validasi pembersihan ini tidak mudah karena harus melakukan hal-hal sebagai berikut :
- Penentuan senyawa marker
- Penentuan worst case rating
- Penentuan equipment train
- Pelaksanaan validasi metode analisis residu
- Pemilihan deteksi residu dengan instrument analisis (HPLC, TOC Analyzer, atau instrument pengujian lain)
- Penentuan cara sampling apus atau swab
- Study recovery
- Penentuan waktu tunggu kotor dan waktu tunggu bersih
Produk farmasi dan bahan aktif farmasi (BAO) dapat terkontaminasi oleh produk farmasi lain atau BAO, oleh bahan pembersih, oleh mikroorganisme atau bahan lain misal partikel yang terbawa udara, debu, pelumas, bahan mentah, zat antara.
Pembersihan di industri farmasi terutama dilakukan untuk menghilangkan bahan kontaminasi produk dan non-produk. Pembersihan yang tidak efektif dapat menyebabkan produk yang dicurigai dipalsukan, yang mungkin berasal dari batch produk sebelumnya, bahan pembersih atau bahan asing lainnya yang dihasilkan oleh proses tersebut.
Oleh karena itu validasi pembersihan sangat penting dilakukan di industri farmasi. Akan tetapi dalam pelaksanaanya tidak mudah karena harus melakukan berbagai perhitungan dan menentukan metode pengujian residunya.
Tujuan Validasi Pembersihan
Tujuan dari pelaksanaan Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) adalah untuk membuktikan bahwa prosedur yang ditetapkan untuk membersihkan suatu peralatan produksi sampai proses pengemasan primer mampu membersihkan sisa bahan aktif obat dan deterjen yang digunakan untuk proses pencucian dan juga dapat mengendalikan cemaran mikroba pada tingkat yang dapat diterima yang tercantum di dalam literatur maupun kompendial
Equipment Train validasi Pembersihan
Validasi pembersihan tidak hanya melibatkan penghilangan residu pengotor tetapi juga memberikan jaminan bahwa setiap peralatan yang terkait dengan proses produksi farmasi telah dibersihkan ke tingkat yang dapat diterima.
Equipment train merupakan jalur bidang kontak produk dari mesin dan peralatan yang menjadi rangkaian perjalanan produk sejak dari bahan baku sampai dengan kemas primer. Untuk fasilitas produksi yang hanya memproduksi satu produk atau biasa disebut dedicated equipment train dalam proses pembersihannya memerlukan validasi pembersihan maupun dalam batch campaign yang memerlukan banyak variasi mesin dan peralatan yang digunakan. Namun, pengkajian resiko pembersihan terhadap dedicated equipment train lebih sederhana daripada yang memerlukan banyak variasi mesin dan peralatan yang digunakan. Equipment train atau kombinasi peralatan adalah semua peralatan yang dipakai untuk memproduksi obat, peralatan yang bersentuhan langsung dengan bahan dan produk mulai dari penimbangan sampai kemas primer.
Equipment Train adalah serangkaian peralatan di mana produk atau produk terlewati saat melalui proses pembuatan obat. Ini dilakukan untuk menilai bahwa peralatan produksi tersebut dapat dibersihkan atau tidak, peralatan tersebut harus dicirikan sedemikian rupa sehingga fitur desainnya diketahui dengan baik.
Karakterisasi peralatan dapat membantu inisiatif validasi pembersihan dalam banyak cara:
- prosedur pembersihan yang lebih efektif dengan mengidentifikasi melakukan tantangan pembersihan (challenge test) dan memastikan bahwa pembersihan ditangani dalam metode pembersihan yang digunakan.
- Mengidentifikasi lokasi yang sulit dibersihkan dan lokasi berisiko tinggi dalam peralatan untuk tujuan pemilihan lokasi pengambilan sampel.
- Target bahan konstruksi yang akan dimasukkan dalam studi pengambilan sampel
- Isolasi bahan yang akan dibuang pada akhir proses produksi dan/atau akan didedikasikan untuk satu produk.
- Verifikasi bahwa semua bahan konstruksi kompatibel dengan bahan pembersih yang dipilih dan suhu yang akan digunakan dengan proses pembersihan.
- Kumpulkan kontak produk dan area permukaan situs sampel untuk tujuan penghitungan batas dan hasil.
- Konfirmasikan geometri, kapasitas, dan penggunaan peralatan proses yang serupa untuk tujuan pengelompokan peralatan itu
Equipment Train menurut Buku QnA CPOB 2018
Butir 12.84. Bagaimana penjelasan tentang rangkaian peralatan proses (equipment train) pada Butir 12.84?
Equipment train atau kombinasi peralatan adalah semua peralatan yang dipakai untuk memproduksi obat, peralatan yang bersentuhan langsung dengan bahan dan produk, mulai dari:
penimbangan, alat-alat yang dipakai untuk menimbang;
pencampuran, pengayakan dan pengeringan, saringan, oven dan nampan untuk oven, saringan pada FBD, dll;
pipa transfer bahan dan produk;
pencetakan tablet dan/atau pengisian kapsul;
penyalutan tablet;
kemas primer, alat-alat penyetripan, pengisian cairan;
dan lain-lain.
Validasi pembersihan dari tiap peralatan dalam kombinasi harus dilakukan berdasar produk dengan kondisi terburuk (worst case) yang dipilih untuk tiap kombinasi. Hasil perhitungan sisa pada masing-masing peralatan dalam kombinasi dijumlahkan untuk mendapatkan total residu baik dari bahan aktif maupun degradan yang tertinggal pada kombinasi tersebut yang berpotensi menyebabkan kontaminasi silang pada produk berikut yang diproses menggunakan kombinasi yang sama. Melalui MRM ditentukan marker atau worst case dari produk dan peralatan dengan mempertimbangkan antara lain dan tidak terbatas pada:
nilai toksikologi dari produk;
kelarutan dalam bahan/larutan pembersih;
jenis soil, apakah sulit dibersihkan;
bagian peralatan yang sulit dibersihkan; dan
kehalusan permukaan alat (mirror polished, hairline).
Proses pembersihan mengikuti lifecycle proses produksi, mulai pengembangan proses pada skala laboratorium, transfer teknologi, scale up dan pada skala komersial melakukan verifikasi on-going yang menunjukkan bahwa proses pembersihan selalu dalam kondisi capable dan tervalidasi. LOD & LOQ harus sesuai dengan batas limit yang akan ditetapkan.
Contoh Equipment Train
Contoh pada proses pembuatan tablet dengan granulasi basah obat zat aktif melewati peralatan penimbangan (sekop / spatula). v-mixer, super mixer, FBD, double cone blender dan mesin cetak.
Setiap permukaan lata yang dilewati harus dihitung luas permukaan, kemudian dihitung juga dosis zat aktif untuk menetukan batas residunya.
Level Validasi Pembersihan dalam Equipment train
Terdapat setidaknya tiga level pembersihan dalam produksi, namun level tambahan mungkin diperlukan tergantung pada sidat dan persyaratan setiap industri yang didasarkan pada penilaian risiko (Tabel dibawah ini).
Level pembersihan ini diperlukan untuk memastikan bahwa tidak terdapat kontaminasi oleh zat selumnya yang diproduksi pada equipment train yang sama
Level Validasi Pembersihan
| Tingkat | Atribut | Kriteria Penerimaan | Validasi Pembersihan |
| 0 | Risiko rendah, hanya pembersihan kotor jika senyawa yang terbawa dari produk sebelumnya tidak kritis. Misal pada peralatan terdapat : Bets ke bets produk dengan zat aktif yang sama berurutan Produk dengan proses awal berbeda namun selanjutnya dengan rantai proses yang sama | Pengamatan visual Verifikasi analitik tidak diperlukan | Tidak esensial |
| 1 | Risiko sedang, senyawa yang terbawa dari produk sebelumnya kurang kritikal daripada level 2. Pembersihan harus dapat mengurangi potensi senyawa terbawa di bawah batas yang diperlukan untuk level 2. Misal pada peralatan terdapat: Pergantian antara produk intermediet dari satu produk ke peralihan akhir produk lain Perubahan proses awal menjadi proses intermediet dari produk lain Pergantian dari proses awal ke proses terakhir dari produk yang sama | Pengamatan visual Verifikasi analitik Batas limit umum 500 ppm | Direkomendasikan bergantung pada proses dan sifat kontaminan sesuai daerah ilmiah |
| 2 | Risiko tinggi, senyawa yang terbawa dari produk sebelumnya sangat kritikal. Pembersihan diperlukan sampai batas yang ditentukan terpenuhi Misal pada peralatan terdapat: Pergantian zat aktif Pergantian produk intermediet ke zat aktif manapun Pergantian dari proses awal ke proses akhit produk yang sama Perubahan dari bets satu produk ke bets produk lain | Pengamatan visual Verifikasi analitik Berdasarkan dosis terapetik harian/toksisitas Batas limit <10 ppm | Esensial |
Dalam pengalaman saya penghitungan luas permukaan equipment train ini memang tidak mudah. Perlu dilakukan dalam tim sehingga ada pembagian tugas dan saling sharing bila ada kendala.
Semoga Bermanfaat
Salam
M. Fithrul Mubarok, M. Farm.,Apt
Sumber
