Pada kesempatan kali ini saya akan berbagi informasi mengenai alur dan proses pembuatan sediaan infus. Bagaimana alur pembuatan produk infus? Apakah blowing room itu? apa saja tipe sterilisasinya? bagaimana bila terdapat kontaminasi mikroba?
Alur proses produksi sediaan infus di Industri Farmasi adalah sebagai berikut :
a. Preform Room
Preform merupakan proses awal pembuatan plastic bottle. Perform dan hanger terbuat dari bahan dasar Polypropylene (PP). Bahan dasar PP dimasukkan ke dalam mesin hopper, lalu dipanaskan pada barel sampai PP meleleh dengan gerakan maju dan berputar. Setelah itu PP yang telah meleleh dicetak di molding sehingga menjadi preform dan hanger. Selama proses berlangsung, dilakukan pengujian IPC (In Process Control) terhadap preform dan hanger meliputi:
• Spesifikasi berat preform dan hanger
• Tidak terdapat bekas titik hitam sisa proses sebelumnya
• Bentuk preform sesuai dengan cetakan (molding)
• Tidak terdapat partikel yang melekat pada preform, dan
• Tidak terdapat gelembung pada preform.
Langkah selanjutnya preform disimpan di storage minimal 8 jam. CPP (Critical Parameter Process) pada proses pembuatan perform sebagai berikut :
• Suhu cetakan (molding) dan barel
• Tekanan compressor
b. Blowing Room
Blowing merupakan proses pembentukan dari preform menjadi botol infus yang dilakukan di ruang kebersihan kelas C. Preform dan hanger dipanaskan dengan heater dan diberi tekanan dengan dialiri cooling water dengan suhu 30°C. Selanjutnya dilakukan pencetakan pada molding dengan suhu 8-10°C dan ditiupkan udara bersih dengan kisaran 1,8-2,2 mPa dari high compressor sehingga membentuk botol infuse. Selama proses tersebut berlangsung terdapat pressure waterchiller dengan tekanan 2-4 bar. Botol infus yang keluar dari cetakan selanjutnya dilakukan visual inspect oleh operator dan dilakukan reject pada botol-botol yang tidak sesuai dengan spesifikasi seperti ketebalan, goresan, dan penyok. In Process Control (IPC) pada proses blowing yaitu ketebalan botol infus. Setelah proses produksi 1 batch berakhir dilakukan pembersihan minor dengan menggunakan alkohol 70% dan vakum terutama dibagian gripper mesin, untuk batch selanjutnya dilakukan jeda 15 menit (line clearance). CPP (Critical Parameter Process) pada proses blowing terdiri dari:
• Suhu heater blowing
• Kecepatan mesin
• Tekanan pada high compressor (aliran udara bersih)
• Suhu molding 8-10°C dan tekanan 2-4 bar
c. Mixing Room
Mixing adalah proses pembuatan formula dengan mencampur raw material dan Water for Injection dalam mixing tank. Proses mixing dilakukan pada ruang kebersihan kelas C dengan kondisi ruangan RH 75%, suhu 25°C, dan tekanan 20 bar. Pertama-tama dilakukan penimbangan bahan pada weighing room sesuai dengan bill of material yang terlampir pada catatan pengolahan batch yang akan diproduksi. Lalu bahan yang sudah ditimbang dimasukkan ke dalam storage room.
Pencampuran dilakukan dengan memasukkan WFI, bahan baku/dumpling, dan ditambahkan lagi WFI dalam mixing tank dengan kapasitas tanki mencapai beberapa ton. Setelah itu dilakukan pengecekan ketinggian tanki dengan menggunakan deep stick dan dilakukan pencampuran sampai homogen dengan menggunakan agitator. Proses pengadukan dilakukan secara terus menerus untuk mencegah pertumbuhan mikroba. Proses transfer cairan dengan suhu 20-30°C ke filling room dengan motor dan tekanan disertai dengan pendinginan (chiller) pada tube heat exchanger (THE) melewati penyaringan dengan pre-filter 0,45 ?m yang bertujuan untuk menyaring partikel-partikel kasar dan final filter 0,22 ?m yang mempunyai kemampuan untuk memfilter mikroba. Untuk mengetahui kebocoran membran filter dilakukan integritas filter antara lain uji bubble point test, diffusive flow, dan pressure hold. Metode yang digunakan adalah metode diffusive flow dimana cara kerjanya dengan pembasahan dinamis.
In Process Control (IPC) pada proses mixing yaitu kontrol kadar. Spesifikasi kadar produk infus berbeda-beda, antara lain:
• Ringer Lactat dengan kadar 90-110% (sirkulasi 6 ton selama 30 menit)
• Normal saline & Dextrose 5%; 10% dengan kadar 95-105% (sirkulasi 6 ton selama 15 menit).
CIP (Cleaning in Place) merupakan sistem pembersihan pada jalur produksi.
CIP pada tanki mixing terdiri dari 2 jenis:
• Cleaning in Place Mayor : Dilakukan pada Buffer tank filling, saluran transfer, dilakukan 3×24 jam dengan produk yang sama atau pergantian produk dan dilakukan integrity test.
• Cleaning in Place Minor : Dilakukan pada tanki mixing, setiap pergantian batch.
Proses pembersihan ruangan dilakukan setiap hari dengan cara divakum, proses CIP selesai ditandai dengan nilai konduktifitas <1,3 mikrosiemens/cm.
SIP (Sterilization in Place) merupakan proses sterilisasi alat tanpa pembongkaran sebelumnya. Sterilisasi pada proses SIP menggunakan uap panas dari Pure Steam Generator. SIP dilakukan 6×24 jam dengan suhu 121?C selama 30 menit dengan cara cek seluruh kondisi alat sebagai jaminan sterilitas.
CPP (Critical Process Parameter) adalah parameter proses yang mempengaruhi proses produksi. CPP pada proses mixing antara lain:
• Durasi pengadukan
• Kecepatan agitator
• Suhu WFI dan produk
• Waktu
• Tekanan
• Environment (jaga kadar).
d. Filing Room
Proses ini berlangsung di ruang kebersihan kelas A background kelas C. Pada filling room dibagi menjadi 3 tahap, yaitu:
• Washing
Merupakan proses pembersihan botol dengan udara bersih dan setelah itu udara bersih divakum. Seluruh proses washing dilakukan dengan kecepatan mencapai 12 detik/botol, tekanan 6-8 bar dan terdapat membran filter 0,22 mikronmeter, total keseluruhan terdapat 48 botol nozle. CPP (Critical Parameter Process) washing antara lain tekanan udara yang ditiupkan, durasi seluruh proses washing (hembus-vakum).
• Filling
Pada proses ini terdapat membran filter 0,22 mikronmeter untuk menyaring kotoran. Pada proses filling dapat mencapai 40 botol nozle. CPP (Critical Parameter Process) filling yaitu nozzle opening time (satuan/detik).
• Sealing
Pada proses sealing terdapat botol nozzle, oscilator, hopper, dan tempat cap. CPP (Critical Parameter Process) sealing antara lain pelat heater (terdapat 3 pelat) dan suhu (voltase). Capping, terdapat VD (Volume Displacement) yang merupakan mesin penekan sebelum di capping serta bertujuan untuk mencegah gelembung saat sterilisasi dan terdapat cooling water dengan tekanan 0,2-0,4 bar. In Process Control (IPC) pada proses washing, filling, dan sealing yaitu pemerian, volume terpindahkan, identifikasi, pH, bahan partikulat, logam berat (Pb), besi, dan kadar. Tahap terakhir adalah sealing, merupakan proses melekatkan cap ke bibir botol kemasan primer. Tahap-tahap proses produksi di filling room dilakukan di ruang kebersihan kelas A. Setelah melalui proses produksi di ruang kebersihan kelas C, dilanjutkan ke proses sterilisasi, inspeksi, dan pengemasan di ruang kebersihan kelas F.
e. Sterilization
Sterilisasi dilakukan dengan sistem Overkill. Pada metode ini dilakukan pemanasan menggunakan sterilisasi panas basah dengan autoklaf pada suhu 121 derajat C selama 15 menit untuk produk non dekstrose seperti Sodium Chloride 0,9 % dan Ringer Lactate. Sedangkan untuk produk Dextrose 5% dan Dextrose 10% proses sterilisasi dilakukan pada suhu 115 derajatC selama 30 menit. Proses sterilisasi terdiri dari beberapa tahap yaitu heating, sterilisasi, dan cooling, adapun waktu yang dibutuhkan sebagai berikut:
• Heating time (Waktu pemanasan)
Waktu pemanasan adalah waktu yang dibutuhkan untuk memanaskan seluruh muatan isi autoklaf sampai mencapai suhu sterilisasi.
• Sterilization time (Waktu sterilisasi)
Waktu sterilisasi adalah waktu yang ditetapkan untuk mensterilkan muatan/isi autoklaf dihitung mulai saat suhu sterilisasi tercapai. Terdapat thermocouple yang ditempatkan di autoklaf untuk memonitor suhu di dalam autoklaf selama proses sterilisasi.
• Cooling time (Waktu pendinginan)
Waktu pendinginan adalah waktu dibutuhkan untuk mendinginkan seluruh muatan/isi autoklaf sampai suhu yang ditetapkan tercapai. Proses cooling mulai dihitung saat berakhirnya waktu sterilisasi sekitar 30-45 menit dan 3 menit untuk proses penghilangan air.
Suatu produk akhir dikatakan sudah steril apabila terjadi perubahan warna hitam pada garis strip steril yang ditempel pada pelat kereta. Strip steril memiliki kandungan Bacillus subtilis >106/strip untuk suhu 115°C selama 30 menit dan kandungan bacillus stearothermophilus >106/strip untuk suhu 121°C selama 15 menit. Proses pembersihan autoklaf dilakukan setiap 3 kali proses sterilisasi untuk 1 jenis produk. Tiap rak terdapat penandaan dan sekat antar ruang sebelum dan sesudah sterilisasi untuk menghindari mixed-up. CPP dalam proses sterilisasi antara lain suhu dan strip steril.
f. Visual Inspection
Visual Inspection merupakan proses pengamatan sediaan infuse yang telah disterilisasi oleh personil secara visual. Pengamatan uji partikel dilakukan dibawah pencahayaan 600 Lux dengan latar belakang hitam dan putih selama masing-masing 5 detik. Selain itu dilakukan pengamatan uji kemiringan, uji penyok, dan mata ikan pada botol. CPP (Critical Parameter Process) Visual Inspection yaitu kecepatan botol (conveyer), lama pengamatan untuk masing-masing background, pencahayaan untuk pengamatan.
g. Pengemasan
Pengemasan merupakan proses labelling kemasan primer dan kemasan sekunder dimana terdapat 3 kontainer dengan warna pelabelan yang berbeda-beda antara lain:
Setelah proses labeling kemudian memasukkan sediaan kedalam kemasan sekunder. Setiap satu kemasan sekunder diberi brosur. Selain itu, pada kemasan sekunder diberi informasi mengenai nomor karton, nomor bets dan tanggal pembuatan serta tanggal kedaluwarsa produk. Setelah semua proses tersebut selesai, kemudian produk tersebut dikirimkan ke gudang penyimpanan. Produk disimpan masih dalam status karantina sampai dengan produk tersebut selesai di uji oleh QC dan diubah statusnya menjadi “release” oleh QA.
CPP (Critical Parameter Process) labelling dan packaging yaitu kecepatan conveyer, tinta printer (untuk menghindari pemalsuan produk/orisinalitas), lead time label ke 1 ke label berikutnya agar posisi selalu konsisten, kecepatan mesin (case packer) untuk memasukkan botol ke dalam kardus, dan kebenaran etiket (penandaan).
Demikian sharing saya mengenai alur dan pises pembuatan sediaan steril infus Ringer Laktat dan Dextrose. Semoga dapat menambah pengetahuan kita mengenai sediaan infus.
Semoga Bermanfaat
Salam
M. Fithrul Mubarok, M. Farm.,Apt
Referensi :
· CPOB 2018. Aneks 1 Produk Steril
· FDA. 2016. Sterile Drug Process Inspections. Dalam Compliance Program Guidance Manual
