Sosialisasi Question and Answer CPOB 2018

Undangan Pengisian Pertanyaan QnA CPOB 2018

Pada Selasa, 15 Desember 2020 terdapat sosialisasi Questions & Answers (Q & A) Implementasi Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Tahun 2018, ini merupakan tindak lanjut dari BPOM (Badan Pengawas Obat dan Makanan) pada beberapa bulan yang lalu. Pada beberapa bulan yang lalu , tepatnya pada tanggal 2 September 2020 semua industri farmasi mendapatkan email dan surat mengenai permintaan BPOM untuk mengajukan 5 (lima) pertanyaan terkati butir penjelasan lebih lanjut pada Pedoman Cara Pembuatan yang Baik tahun 2018 melalui link google form yang telah diberikan. Berikut suratnya:

Sosialisasi QnA CPOB

Setelah pada Apoteker penanggung jawab diseluruh Industri farmasi mengirimkan pertanyaan ke BPOM mengenai CPOB 2018. Nampaknya BPOM perlu mengumpulkan kemudian mensortir . mengkategorikan dan menyusun jawaban untuk kemudian disosialisasikan. Akhirnya pada tanggal 11 Desember 2020, seluruh industri farmasi mendapatkan undangan mengenai sosialisasi melalui zoom meeting dan youtube. Berikut undangan sosialisasi QnA dari Badan POM.

Untuk agenda seperti ini :

TENTATIVE AGENDA

“SOSIALISASI Q&A PEDOMAN CPOB TAHUN 2018”

15 Desember 2020

Materi Sosialisasi

Sesi I:Overview Q&A Pedoman CPOB Tahun 2018

Pada sesi ini dijelaskan mengenai perbedaan CPOB 2018 dengan CPOB 2012. Sebenarnya materi ini sudah berulang-ulang saya mendengarkan. Detail mengenai ini sudah saya tulis di artikel saya sebelunya dapat dibaca disini CPOB 2018 ? siapkah industri farmasi ?.

Saya akan bahas mengenai slide-slide yang penting pada sesi ini. Hal yang mendasar tentang CPOB atau cGMP (current Good Manufacturing Practices). Huruf “c” ini artinya current/terkini jadi harus mengikuti ketentuan CPOB terkini terbaru sesuai dengan ilmu pengetahuan terkini. “c” stands for “current”: Produsen harus senantiasa menerapkan sistem dan teknologi  yang up-to-date untuk memenuhi regulasi.

Persyaratan Dasar pada CPOB 2018

• Proses produksi          konsisten         (prosedur         jelas,            dikendalikan,  divalidasi, personil memperoleh pelatihan)
  Produksi yang konsisten dibuktikan dengan validasi proses di industri farmasi. Untuk CPOB 2018 mempunyai pendekatan validasi proses yang berbeda dengan CPOB 2012. Untuk selengkapnya dapat dibaca tulisan saya sebelumnya Validasi Proses Industri Farmasi
• Pengendalian terhadap kontaminasi
  Kontaminasi adalah tercampurnya obat dengan kontaminan seperti debu, mikroba dan partikel. Kotaminasi berbeda dengan mix up, ini pernah saya pernah tulis disini Pencegahan Kontaminasi dan Kontaminasi Silang di Industri Farmasi
• Sumber           daya    sesuai  dan      memadai         terkait            personil,          gedung,  fasilitas peralatan, bahan
  Sumber daya di industri farmasi harus dikelola sehingga bersinergi mencapai tujuan dari CPOB 2018. Untuk gedung pabrik farmasi pernah saya tulis disini Desain Bangunan dan Fasilitas Pembuatan Obat Farmasi 
• Peralatan yang digunakan terkualifikasi dan baik terawat
  Peralatan di industri farmasi harus terkualifikasi mulai dari kualifikasi desain, instalasi, operasi dan kinerja. Untuk selengkapnya dapat dibaca disini Kualifikasi Dan Validasi Menurut CPOB 2018 
• Dokumentasi lengkap dan tertelusur
  Dokumen ini di industri farmasi untuk bisa tertelusur ada pengaturannya. Selengkapnya ada ditulisan sebelumnya Tingkatan Dokumen dalam Sistem Manajemen.
• Pengendalian dan pemantauan
  Pengendalian dan pemantauan dengan monitoring berkala di industri farmasi.
• Sistem penanganan keluhan dan penarikan Kembali tersedia
  Keluhan dan penyimpangan di industri farmasi harus dikelola dalam rangka perbaikan. Selengkapnya ada di tulisan saya sebelumnya Cara Menangani Kasus Penyimpangan dan Ketidaksesuaian di Industri Farmasi
• Audit secara berkala
  Audit berkala dapat dilakukan dengan audit internal industri farmasi. Selengkapnya dapat dibaca tulisan saya sebelumnya Inspeksi Diri dan Audit Mutu Internal di Industri Farmasi dan Berbagi Pengalaman Webinar Audit Internal Berdasarkan ISO 19011:2018.

Latar belakang penerbitan Q&A adalah sebagai berikut:

• Tahun 2013 BPOM menerbitkan Petunjuk  Operasional  Penerapan  Pedoman (POPP)  CPOB 2012, bertujuan untuk  memudahkan  interpretasi, disertai dengan  contoh penerapan  dalam lampiran
• Contoh penerapan dalam lampiran POPP CPOB diinterpretasikan secara mutlak oleh Industri farmasi. POPP CPOB banyak dicontoh oleh industri farmasi tanpa ada pengembangan dan tidak disesuaikan dengan konteks industri farmasi. Implementasi contoh pada POPP dilakukan tantap penyesuaian dengan kondisi industri farmasi. Oleh karena itu BPOM tidak mengeluarkan lagi petunjuk operasional CPOB akan tetapi sebagai ganti mengeluarkan buku Q&A.
• Pada tahun 2018, BPOM melakukan pemutakhiran terhadap pedoman CPOB 2012. Pemutakhiran ini menyesuaikan dengan perkembagan ilmu dan pengetahuan teknologi di bidang farmasi.
• Pengganti POPP Untuk memudahkan  interpretasi IF dalam  penerapan CPOB,  BPOM menerbitkan  Questions & Answers  (Q&A) •Berisi penjelasan  butir-butir  persyaratan Pedoman  CPOB 2018. FDA dan EMA  menerbitkan Q&A  terkait GMP

Tujuan dalam penerbitan Q&A adalah

• Memudahkan interpretasi industri farmasi dalam menerapkan persyaratan CPOB
• Meningkatkan kemandirian industri farmasi dalam menerapkan ketentuan yang berlaku
• Menyamakan persepsi antara industri farmasi dan Badan POM dalam penerapan persyaratan CPOB

Berikut mekanisme penyusunan Q&A Pedoman CPOB 2018

Dalam penyusunan Q&A terdapat lebih dari 350 pertanyaan akan tetapi Pertanyaan berikut tidak diakomodasi yaitu Pertanyaan tidak merujuk  pada Butir Pedoman CPOB dan Jawaban terhadap pertanyaan  tersebut sudah jelas tercantum  dalam Pedoman CPOB. Dari sekitar 350 an pertanyaan disortir menjadi 159 pertanyaan, kemudian disusun menjadi buku Q&A.

• Bab 1 Sistem  Manajemen Mutu  Industri Farmasi ada 13 pertanyaan
• Bab 2 Personalia ada 5 pertanyaan
• Bab 3 Bangunan dan Fasilitas ada 10 pertanyaan
• Bab 4 Peralatan ada 4 pertanyaan
• Bab 5 Produksi ada 18 pertanyaan
• Bab 6 Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik ada 6 pertanyaan
• Bab 7 Pengawasan Mutu ada 22 pertanyaan
• Bab 8 Inspeksi Diri, Audit  Mutu dan Audit &  Persetujuan Pemasok ada 3 pertanyaan
• Bab 9 Keluhan dan Penarikan Produk ada 5 pertanyaan
• Bab 10 Dokumentasi ada 3 pertanyaan
• Bab 11 Kegiatasn Alih daya ada 4 pertanyaan
• Bab 12 Kualifikasi dan Validasi ada 42 pertanyaan
• Aneks 1 Pembuatan produk steril ada 10 pertanyaan
• Aneks 3 Pembuatan gas medisinal ada 1 pertanyaan
• Aneks 7 Sistem komputerisasi ada 10 pertanyaan
• Aneks 8 Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif yang Baik ada 2 pertanyaan
• Aneks 11 Sampel Pembanding dan Sampel pertinggal ada 1 pertanyaan

Dapat dilihat bahwa pertanyaan paling banyak pada bab 12, bab 7 dan bab 5. Perubahan signifikan implementasi CPOB  pada Bab 5 dan Bab 12. Tema ini dipilih untuk meningkatkan  pemahaman terhadap perubahan-perubahan  pada Pedoman CPOB 2018 terkait aspek  produksi dan kualifikasi-validasi. Sering terjadi ketidaksesuaian pada aspek  produksi dan kualifikasi-validasi pada saat  inspeksi.

Kesimpulan sesi Overview Q&A Pedoman CPOB Tahun 2018:

• Penyusunan buku Q&A Pedoman CPOB dilakukan  untuk meningkatkan pemahaman terhadap  ketentuan CPOB
• Pemahaman yang baik terhadap pedoman CPOB  akan meningkatkan compliance terhadap CPOB
• Peningkatan compliance dapat meningkatkan  kualitas produk dan kualitas industi farmasi yang  berdaya saing

Sesi II: Perubahan signifikan implementasi CPOB terkait contamination control strategy, validasi proses, dan validasi pembersihan

Pencegahan kontaminasi silang adalah salah satu klausul penting dalam CPOB 2018Pencegahana kontaminasi silang terutama ada di Bab 3 Bangunan-Fasilitas, Bab 4 Peralatan dan Bab 5 Produksi. Berikut detailnya.

Bab 3 : Bangunan dan Fasilitas
• Prinsip : Desain, tata letak, kemudahan pembersihan, sanitasi dan perawatan untuk memperkecil risiko kontaminasi silang
• Area Produksi Butir 3.10
• Desain ruangan dan pengoperasian
•Tindakan pencegahan sepadan dengan risiko
• Prinsip MRM untuk menilai dan mengendalikan risiko
• Butir 3.12 : Luas area kerja sepadan
• Butir 3.20 : sistem pengendali udara dan filter
• Butir 3.23 : sarana penunjang khusus untuk area berdebu
• Butir 3.24 : Desain fasilitas pengemasan
• Butir 3.33 : Area pengambilan sampel

Bab 4 Peralatan
• Prinsip : desain, konstruksi , kemudahan pembersihan untuk mencegah kontaminasi silang
• Butir 4.30 Peralatan dan alat bantu dibersihkan, disimpan, dan bila perlu disanitasi dan disterilisasi untuk mencegah kontaminasi atau sisa bahan dari proses sebelumnya
•Butir 4.32 Peralatan umum (tidak dikhususkan) dibersihkan setelah digunakan memproduksi produk yang berbeda untuk mencegah kontaminasi silang

Bab 5 Produksi
• Kontaminasi bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain hendaklah dicegah.
• Prinsip : Pengolahan produk yang berbeda tidak boleh secara bersamaan atau berurutan untuk mencegah kontaminasi silang
• Butir 5.10 : Produk dan bahan selalu dilindungi untuk menegah kontaminasi silang
•Butir 5.11 : Bila bekerja dengan bahan atau produk kering, dilakukan tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya, terutama bahan sangat aktif atau menimbulkan sensitif
• Butir 5.20 : bahan aktif – audit pemasok juga memertimbangkan potensi terjadinya kontaminasi silang

Tahapan-tahapan kontaminasi silang adalah sebagai berikut:

1. Menentukan sumber kontaminasi silang (Critical Point/s)- Brainstorming
   Lakukan pemetaan faktor-faktor kontaminasi silang. Identifikasi sumber kontaminasi silang dapat menggunakan diagram tulang ikan untuk menetukan faktor-faktor yang berkontribusi dalam kontaminasi silang. Untuk mendetail bagaimana cara membuat diagram tulang ikan pernah saya tulis sebelumnya disini Diagram Tulang Ikan (Diagram Ishikawa
   
2. Tentukan tingkat risiko
   Risiko kontaminasi dapat bervariasi tergantung dari sifat kontaminan dan produk yang terkontaminasi. Yang paling berbahaya adalah bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi kuat, preparat biologis yang mengandung mikroba hidup, hormon tertentu, bahan sitotoksik dan bahan lain berpotensi tinggi. Gunakan proses manajemen risiko mutu dalam menilai mengendalikan risiko kontaminasi silang pada produk. Detail manajemen risiko mutu ini dapat dibaca tulisan saya sebelumnya Manajemen Risiko Mutu di Industri Farmasi.
3. Buat Strategi Pencegahan Kontaminasi Silang
   Pencegahan kontaminasi dapat secara teknis dan organisasi. Berikut kontaminasi silang secara teknis sebagai berikut:
   a) fasilitas pembuatan terdedikasi (bangunan-fasilitas dan peralatan)
   b) area produksi terkungkung dengan alat pengolahan dan sistem tata udara yang terpisah;
   c) desain proses pembuatan, bangunan-fasilitas dan peralatan;
   d) menggunakan sistem produksi tertutup
   e) sistem penghalang fisik, termasuk isolator, sebagai indakan pengungkungan;
   f) pembuangan debu terkendali di dekat sumber kontaminan, dedikasi peralatan, bagian kontak produk atau bagian tertentu yang sulit dibersihkan, alat pemeliharaan;
   h) penggunaan teknologi sekali pakai (single use);
   i) penggunaan peralatan yang mudah dibersihan;
   j) penyangga udara dan pengaturan perbedaan tekanan yang tepat;
   k) Penanganan yang tepat untuk udara yang diresirkulasi;
   l) penggunaan sistem pembersihan-di-tempat (CIP) yang tervalidasi efektivitasnya;
   m)pemisahan tempat pencucian, pengeringan dan penyimpanan peralatan untuk area pencucian umum
   Pencegahan melalui tindakan terorganisasi
   a) pendedikasian seluruh fasilitas pembuatan atau area produksi terkungkung secara kampanye (yang didedikasikan melalui pemisahan berdasarkan waktu) diikuti dengan proses pembersihan yang efektivitas telah divalidasi;
   b) penggunaan pakaian pelindung khusus di area di mana diproses produk yang berisiko tinggi terhadap kontaminasi silang;
   c) verifikasi pembersihan setelah setiap kampanye produk;
   d) tergantung pada risiko kontaminasi, verifikasi pembersihan permukaan yang tidak kontak dengan produk dan pemantauan udara di dalam area pembuatan dan/atau daerah yang bersebelahan untuk menunjukkan efektivitas tindakan pengendalian;
   e) tindakan khusus untuk penanganan limbah, air bilasan yang terkontaminasi dan pakaian kotor;
   f) pencatatan terhadap tumpahan, kejadian tidak sengaja atau penyimpangan prosedur;
   g) desain proses pembersihan untuk bangunan-fasilitas dan peralatan
   h) catatan rinci untuk proses pembersihan untuk pemastian penyelesaian pembersihan sesuai dengan prosedur yang disetujui dan penggunaan label status bersih pada peralatan dan area pembuatan;
   i) penggunaan area pencucian umum secara kampanye;
   j) supervisi perilaku kerja untuk memastikan efektivitas pelatihan dan kepatuhan dengan prosedur terkait
4. Evaluasi Efektivitas
   Lakukan monitoring kontaminasi silang sesuai identifikasi yang telah dilakukan sesuai manajemen risiko mutu.
   

Semua tahapan diatas harus didokumentasikan dengan lengkap dan rapi. Pendokumentasian dapat melalui catatan, foto atau video. Dokumentasikan semua tindakan termasuk evaluasi dan evaluasi berkala.

Kesimpulan dari sesi ini adalah:
Pembuatan strategi pencegahan kontaminasi memerlukan
 pengetahuan dan pemahaman teknis dan proses yang baik
 pengetahuan penerapan proses MRM
Poin penting pada SMIF
Dikaji secara berkala
 Perubahan : proses, sumber bahan, regulasi , dll.
 Produk/proses baru
Monitoring efektivitas strategi pencegahan kontaminasi silang
Strategi diperbarui

Sesi III: Sosialisasi Q&A CPOB 2018

Perubahan terbesar pada CPOB 2018 dibandingkan dengan CPOB 2012 adalah tentang Bab 5 Produksi dan Bab 12 Kualifikasi Validasi.

Bab 5 Produksi-butir tentang bahan aktif, berikut poin-poinnya.

Klausul 5.17 Pengelolaan Pemasok

• Seleksi , kualifikasi, persetujuan , pemeliharaan serta pembelian & penerimaan didokumentasikan
• Lakukan analisis risiko utk masing2 bahan dengan  mempertimbangkan : sumber bahan , proses  pembuatan, kompleksitas rantai pasokan , btk  sediaan produk jadi à utk menentukan tingkat  pengawasan yang akan dilakukan
• Bukti pendukung setiap persetujuan pemasok  disimpan . Bila memungkinkan bahan dibeli  langsung dari pemanufaktur bahan awal
• Personil yang terlibat dalam kegiatan ini –> memiliki  pengetahuan ter-update tentang pemasok, rantai  pasokan dan risiko terkait

Klausul 5.18 Perjanjian Mutu

• Persyaratan mutu bahan awal yang ditetapkan oleh pemanufaktur bahan maupun persyaratan  khusus yang dikehendaki oleh IF , bila ada –> didiskusikan dan disepakati dengan pemanufaktur bahan serta pemasok
• Dibuat Perjanjian mutu atau spesifikasi yang resmi  mencakup , antara lain : persyaratan mutu , aspek  produksi , pengujian , persyaratan penanganan  pelabelan , pengemasan , distribusi serta prosedur  keluhan , penarikan dan penolakan.

Point penting yang lain tentang Bahan Aktif.

Kualitas bahan obat merupakan faktor penting yang menentukan kualitas obat jadinya. Dalam era globalisasi , bahan obat didatangkan dari pasar dunia sehingga risiko  mendapatkan bahan yang substandart atau terkontaminasi , sangat tinggi. Di Indonesia > 95 % bahan obat diimpor . Umumnya berasal dari Eropa , India dan China yang diproduksi oleh ribuan pemanufaktur yang berbeda. Rantai pasokan BAO kompleks karena pola perdagangan bahan obat yang melibatkan  agen , trader, distributor , transporter yang umumnya berbeda kepemilikan (entitee)  sehingga kepatuhan terhadap regulasi , pedoman yang berlaku juga bervariasi. Berikut pola perdangan bahan baku obat di Indonesia.

Verfikasi Transportasi

Verifikasi transportasi ini ada pada bab 6 Cara Penyimpanan dan Pengiriman yang baik pada klausul 6.41

6.41. Hendaklah dilakukan Validasi pengiriman untuk membuktikan bahwa seluruh kondisi penyimpanan terpenuhi pada seluruh rantai distribusi.

CPOB 2018

Validasi pengiriman harus dilakukan dengan menerapkan manajemen risiko mutu dan dalam penetuan skenario dengan mengambil kondisi terburuk (worst case). Ini meliputi semua kondisi penyimpanan yang ada. Rure pengiriman, antara lain moda transportasi, berapa kali transit, berhenti di gudang, variasi musim sepanjang tahun dan trend suhu. Ini menjadi penting terutama pengiriman produk vaksin di Indonesia. Verifikasi transportasi diperlukan untuk produk rantai dingin dan non-  rantai dingin. Tujuan dari verifikasi transportasi yaitu:

• Untuk melihat apa yang terjadi terhadap produk selama dalam  pengiriman dengan kondisi sesuai dengan yang tercantum dlm  Izin Edar / label kemasan ( kondisi penyimpanan ) atau spesifikasi  produk ( untuk obat uji klinik ) , termasuk transit atau penundaan pemberangkatan ( bila ada.)
• Mencakupi kondisi fisik dari kemasan dan produk , yang dapat  juga sampai pada pengujian di laboratorium , bila diperlukan.

Kondisi variabel yang diamati secara umum meliputi antara lain , suhu ,  kelembapan , waktu , termasuk mempertimbangkan potensi terjadinya  transit , penundaan pengiriman , kerusakan alat pemantau yang dipakai ,  perlu penambahan Nitrogen. Pelaksanaan verifikasi transportasi menerapkan prinsip MRM dengan  memperhatikan beberapa hal yang mempunyai dampak terhadap  pengangkutan , kemudian ditentukan skenario dengan mengambil  kondisi terburuk. Kondisi terburuk termasuk à misal repacking untuk mengganti dry ice /  gel pendingin krn jarak & lamanya pengiriman dengan rentang suhu hrs  terjaga pada suhu yang rendah / sangat dingin , kerentanan produk.

Data lain yang diperlukan dalam analisis risiko , antara lain :

• jalur / rute pengiriman –> asal –> tujuan termasuk transit

• moda transportasi yang digunakan à darat ( mobil , KA) , udara , laut

• trend data metrologi tahunan
• Verifikasi transportasi dilakukan untuk setiap kondisi penyimpanan.

Untuk lebih tahu detail mengenai verifikasi transportasi ini dapat dilihat tulisan saya sebelumnya di Validasi Transportasi Produk Jadi Farmasi.

Untuk sesi yang lain berupa validasi pembersihan dan validasi proses. Validasi pembersihan pernah saya bahas sebelumnya di Validasi Pembersihan Industri Farmasi.

https://youtu.be/-cpOL4cqim4

Untuk validasi proses dapat dicek tulisan/video saya sebelumya di Validasi Proses Industri Farmasi .

Untuk semua materi sosialisasi dapat diakses pada link berikut ini. Untuk buku sosialisasinya dapat diakses disini https://online.flipbuilder.com/tbog/droo/. Untuk file PDFnya dapat didownload disini:

Link Alternatif :

https://drive.google.com/file/d/1YhcQqNHfKIaUfC7v0af_QM_QvVaxnqtT/view?usp=sharing

Demikian sharing saya mengenai Sosialisasi Q&A CPOB 2018.

Semoga Bermanfaat

Salam

M. Fithrul Mubarok, M. Farm.,Apt