CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik) 2024

Pengertian CPOB 2024

Cara Pembuatan Obat yang Baik yang selanjutnya disingkat CPOB adalah cara pembuatan obat dan/atau bahan obat yang bertujuan untuk memastikan agar mutu obat dan/atau bahan obat yang dihasilkan sesuai dengan persyaratan dan tujuan penggunaan.

Untuk mengetahui perbedaan CPOB 2018 vs 2024 dapat dibaca disini:

Sertifikat CPOB adalah dokumen sah yang merupakan bukti bahwa industri farmasi atau sarana telah memenuhi persyaratan CPOB dalam membuat Obat dan/atau Bahan Obat. CPOB terkini adalah CPOB 2024 yang dikeluarkan pada bulan Mei 2024.

File dapat didownload disini atau disini (alternatif).

Pedoman CPOB wajib menjadi acuan bagi industri farmasi dan sarana yang melakukan kegiatan pembuatan Obat dan Bahan Obat. CPOB terbaru adalah CPOB 2024 berdasarkan Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) Nomor 7 Tahun 2024 tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik.

CPOB adalah sistem yang memastikan bahwa produk secara konsisten diproduksi dan dikontrol berdasarkan standar mutu yang telah ditetapkan. CPOB didesain untuk meminimalkan risiko termasuk risiko produksi farmasi yang tidak dapat di deteksi pada sediaan akhir. Ini sesuai dengan jargon CPOB 2024 berikut ini:

Produk obat yang bermutu tidak hanya ditentukan berdasarkan pemeriksaan produk akhir saja, akan tetapi setiap proses produksi obat, mulai dari penyiapan bahan baku, bahan kemas, proses pembuatan, pengemasan hingga bangunan dan personil harus mengikuti Cara Pembuatan Obat yang Baik

CPOB 2024

CPOB meluputi semua aspek produksi mulai dari bahan awal, bangunan dan peralatan/mesin sampai ke pelatihan personil serta sanitasi-higiene personil. Prosedur tertulis yang detail merupakan hal yang utama dan penting untuk setiap proses yang dapat berdampak pada kualitasi produk jadi obat. Dalam penerapannya CPOB harus dalam bentuk sistem yang menyediakan bukti tertulis bahwa prosedur benar-benar dijalankan secara konsisten dan mengikuti setiap tahapan dalam produksi obat. CPOB adalah bagian dari Sistem Mutu yang memastikan obat dibuatdan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan persyaratan Izin Edar, Persetujuan Uji Klinik atau spesifikasi produk. CPOB mencakup Produksi dan Pengawasan Mutu.

CPOB seringkali disebut GMP (Good Manufacturing Practice), aturan ini pertama kali diinisiasi oleh Badan POM Amerika Serikat yaitu FDA dalam Chapter IV for food, and Chapter V, Subchapters A, B, C, D, and E for drugs and devices. Aturan ini di Indonesia bersifat mandatory (wajib dijalankan) oleh industri farmasi dalam pembuatan obat agar produk obat yang dibuat aman, efektif dan berkualitas. Aturan CPOB mengharuskan industri farmasi melakukan pendekatan kualitas sehingga industri farmasi dapat meminimalkan/menghilangkan kontaminasi silang, ketercampurbauran dan kesalahan. Ini diperlukan untuk melindungi konsumen/pasien mengonsumsi obat yang berbahaya. Pelanggaran CPOB yang serius menyebabkan konsekunsi yang besar bagi industri farmasi seperti adanya penarikan produk, denda/sanksi dan penjara. Kadangkala GMP disebut juga cGMP (CPOB terkini). Huruf “c” ini artinya adalah “current” yang berarti terkini, ini menginatkan kembali bahwa industri farmasi harus mengaplikasikan teknologi-sistem terkini supaya sesuai dengan arutan CPOB.

Persyaratan Dasar
▪ Proses produksi konsisten (prosedur jelas, dikendalikan, divalidasi, personil memperoleh pelatihan)
▪ Pengendalian terhadap kontaminasi
▪ Sumber daya sesuai dan memadai terkait personil, gedung, fasilitas peralatan, bahan
▪ Peralatan yang digunakan terkualifikasi dan baik terawat
▪ Dokumentasi lengkap dan tertelusur
▪ Pengendalian dan pemantauan
▪ Sistem penanganan keluhan dan penarikan Kembali tersedia
▪ Audit secara berkala

Sejarah CPOB

Peraturan tentang wajib menerapkan CPOB bagi industri farmasi didasarkan atas Surat Keputusan Menteri Kesehatan RI No.43/Menkes/SK/VII/1989 tentang Cara Pembuatan Obat yang Baik. Langkah tersebut diikuti dengan keluarnya Surat Keputusan Direktorat Jenderal POM No.05411/A/SK/XII/1989 mengenai Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik, yang direvisi pada tahun 1990.Pada tahun 2001 Badan Pengawas Obat dan makanan (BPOM) menerbitkan revisi CPOB yang dikenal juga dengan CPOB terkini. Pedoman CPOB yang diterbitkan pada tahun 1988 dan 2001 meliputi 10 aspek, yaitu ketentuan umum, personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan higiene, produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri, penanganan keluhan terhadap obat, penarikan kembali obat, dan obat kembalian serta dokumentasi.Pada tahun 2006 diterbitkan lagi versi yang diperbaharui yaitu c-GMP (current Good Manufacturing Practice) atau yang dikenal dengan istilah CPOB yang dinamis. Dibandingkan dengan edisi sebelumnya (CPOB edisi 2001), pedoman CPOB edisi 2006 mengandung perbaikan sesuai persyaratan CPOB terkini antara lain “Kualifikasi dan Validasi”, Pembuatan dan Analisis Obat berdasarkan Kontrak” dan “Pembuatan Produk Steril”. Disamping itu juga terdapat penambahan beberapa bab yaitu “Manajemen mutu”, ‘Pembuatan Produk Darah, “Sistem Komputerisasi” dan “Pembuatan Produk Investigasi untuk Uji Klinis”.CPOB terkini (CPOB : 2006) atau c-GMP merupakan salah satu upaya pemerintah (Badan POM) untuk menjamin khasiat, keamanan, dan mutu obat produksi industri farmasi Indonesia agar sesuai dengan standar internasional, sehingga produk obat dalam negeri mampu bersaing baik untuk pasar domestik maupun untuk pasar ekspor. Disamping itu, penerapan c-GMP juga mendorong industri farmasi agar lebih efisien dan fokus dalam pelaksanaan produksi obat, termasuk pemilihan fasilitas produksi yang paling memungkinkan untuk dikembangkan

Pada tahun 2012 dikeluarkan CPOB tahun 2012 dilengkapi dengan POPP 1 dan 2 (Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik). Pada tahun 2013 dikeluarkan juga buku Petunjuk Teknis Sarana Penunjang Kritis/ CPOB terakhir yaitu CPOB 2024 yang dikeluarkan pada Mei 2024 yang telah disesuaikan dengan pedoman-pedoman :

• PIC/S Guide to GMP for Medicinal Products  PE009-16
• WHO TRS 961-2011 (Annex 9)
• WHO TRS 981-2012 (Annex 2)
• WHO TRS 986-2013 (Annex 5)
• WHO TRS 992-2014 (Annex 3 dan Annex 5)
• WHO TRS 996-2015 (Annex 5)
• WHO TRS 999-2016 (Annex 2)

WHO TRS ini bisa diakses selengkapnya disini.

Bab-bab dan Aneks-aneks dalam CPOB 2024

CPOB 2024 terdiri dari 12 Bab dan 13 Aneks. Bab-bab dalam CPOB yaitu:

• Bab 1. Sistem Mutu Industri Farmasi
• Bab 2. Personalia
• Bab 3. Bangunan-Fasilitas
• Bab 4. Peralatan
• Bab 5. Produksi
• Bab 6. Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik
• Bab 7. Pengawasan Mutu
• Bab 8. Inspeksi Diri
• Bab 9. Keluhan dan Penarikan Produk
• Bab 10. Dokumentasi
• Bab 11. Kegiatan Alih Daya
• Bab 12. Kualifikasi dan Validasi

Bab-bab diatas pernah saya tulis sebelumnya untuk detailnya dapat mengklik link yang saya sertakan pada masing-masing bab.

Aneksnya

• Aneks 1. Pembuatan Produk Steril
• Aneks 2. Pembuatan Bahan dan Produk Biologi untuk penggunaan Manusia
• Aneks 3. Pembuatan Gas Medisinal
• Aneks 4. Pembuatan Inhalasi Dosis Terukur Bertekanan (Aerosol)
• Aneks 5. Pembuatan Produk dari Darah atau Plasma Manusia
• Aneks 6. Pembuatan Obat Uji Klinik
• Aneks 7. Sistem Komputerisasi
• Aneks 8. Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik
• Aneks 9. Pembuatan Radiofarmaka
• Aneks 10. Penggunaan Radiasi Pengion dalam Pembuatan Obat
• Aneks 11. Sampel Pembanding dan Sampel Pertinggal
• Aneks 12. Pelulusan Real Time dan Pelulusan Parametris
• Aneks 13. Manajemen Risiko Mutu

Ulasan Bab-bab CPOB 2024

Bab 1. Sistem Mutu Industri Farmasi (SMIF)

Pemegang Izin Industri Farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai tujuan penggunaan, memenuhi persyaratan Izin Edar atau Persetujuan Uji Klinik, jika diperlukan, dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan pasien pengguna disebabkan karena keamanan, mutu atau efektivitas  yang tidak memadai. Manajemen puncak bertanggung jawab untuk pencapaian sasaran mutu, untuk mencapai sasaran mutu yang handal, diperlukan Sistem Mutu yang didesain secara komprehensif dan diterapkan secara benar serta mencakup Cara Pembuatan Obat yang Baik dan Manajemen Risiko Mutu. Pelaksanaan sistem ini hendaklah didokumentasi lengkap dan dimonitor dipantau efektivitasnya. Semua bagian Sistem Mutu hendaklah didukung ketersediaan  personel  yang  kompeten,  bangunan  dan  sarana  serta peralatan yang cukup dan memadai. Manajemen Mutu adalah suatu konsep luas yang mencakup semua aspek baik secara individual maupun secara kolektif, yang akan mempengaruhi mutu produk. Manajemen Mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat, dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat memiliki mutu yang sesuai tujuan penggunaan. Oleh karena itu Manajemen Mutu mencakup juga Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Manajemen puncak memiliki tanggung jawab paling tinggi untuk memastikan Sistem Mutu  Industri Farmasi yang efektif tersedia, mempunyai sumber daya yang memadai dan bahwa peran, tanggung jawab, dan wewenang  ditetapkan, dikomunikasikan dan diimplementasikan di seluruh  organisasipengkajian secara berkala juga harus dilakukan terkait manajemen terkait pengoperasian Sistem Mutu Industri Farmasi dengan melibatkan manajemen puncak, untuk mengidentifikasi peluang perbaikan produk, proses dan sistem secara berkelanjutan. Sistem Mutu Industri Farmasi hendaknya juga ditetapkan dan didokumentasi (BPOM, 2024). Perubahan tersebar dari Bab 1 ini adalah adanya manajemen Puncak yang ikut bertanggung jawab dalam penerapan CPOB. Sebelumnya di CPOB 2012 penanggung jawab mengenai pelaksanaan CPOB “hanya” pada penanggung jawab Quality Asssurance (QA). Pengubahan ini merupakan masukkan yang diterima oleh BPOM karena di lapangan manajemen puncak ( bisa pemilik perusahaan, direktur utama) seolah-olah hanya menyerahkan semua hal tentang CPOB ke pada bagian QA. Padahal dalam kenyataan penanggung jawab QA tidak bisa berbuat banyak bila tidak ada dukunangan kuat dari manajemen puncak. Manajemen puncak mempunyai kekuatan dan kewenangan terkait finansial dan pengaturan orang di perusahaan sedangkan penanggung jawab QA hanya terbatas di mutu. Seperti kita ketahui bahwa mutu tanpa adanya dukungan finansial/keuangan akan “mustahil” teracapai maksimal.

Bab 2. Personalia

Berdasarkan CPOB 2024 Industri farmasi hendaklah memiliki personel dalam jumlah yang memadai yang terkualifikasi dan berpengalaman praktis. Menyediakan sumber daya yang memadai dan tepat (manusia, finansial, bahan, fasilitas dan peralatan) untuk menerapkan dan mengawasi Sistem  Mutu  Industri Farmasi dan meningkatkan efektivitas secara terus-menerus. Oleh sebab itu industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan  personel yang terkualifikasi dalam jumlah memadai untuk melaksanakan semua tugas. Tiap personil hendaklah memahami tanggung jawab mereka masing-masing, dan seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB dan memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan, termasuk Sumber daya manusia sangat penting dalam pembentukan dan penerapan instruksi mengenai higiene yang berkaitan dengan pekerjaan. Tiap personel tidak boleh dibebani tanggung  jawab yang berlebihan sehingga menimbulkan risiko terhadap kualitas.

Manajemen puncak hendaklah menunjuk Personel Kunci termasuk Kepala Produksi,  Kepala  Pengawasan  Mutu,  dan  Kepala  Pemastian  Mutu.    Posisi kunci tersebut dijabat oleh Apoteker purnawaktu. Kepala Produksi, Kepala Pengawasan Mutu dan Kepala Pemastian Mutu harus independen satu terhadap yang lain. Hendaklah personel tersebut tidak mempunyai  kepentingan  lain yang dapat menimbulkan konflik kepentingan pribadi atau finansial.

Bab 3. Bangunan-Fasilitas

Bangunan-fasilitas untuk pembuatan obat harus memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta dirawat kondisinya untuk kemudahan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi ketidakjelasan, kontaminasi silang dan kesalahan lain, serta memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat.

Bangunan-fasilitas hendaklah didesain, dikonstruksi, dilengkapi dan dipelihara sedemikian agar memperoleh perlindungan maksimal terhadap pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuk dan bersarang serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Hendaklah tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat dan hama. Seluruh bangunan- fasilitas termasuk area produksi, laboratorium, area penyimpanan, koridor dan lingkungan sekeliling bangunan hendaklah dipelihara dalam kondisi bersih dan rapi. Kondisi bangunan hendaklah ditinjau secara teratur dan diperbaiki di mana perlu. Perbaikan serta pemeliharaan bangunan-fasilitas hendaklah dilakukan hati-hati agar kegiatan tersebut tidak merugikan mutu obat .

Bab 4. Peralatan

Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets-ke-bets dan untuk memudahkan pembersihan serta pemeliharaan agar dapat mencegah kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal  yang umumnya  berdampak  buruk  pada  mutu  produk.  Permukaan  peralatan yangbersentuhan dengan bahan awal, produk antara atau produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi, adisi atau absorbsi yang dapat memengaruhi identitas, mutu atau kemurnian di luar batas yang ditentukan. Peralatan tidak boleh merusak produk akibat katup bocor, tetesan pelumas dan hal sejenis atau karena perbaikan, pemeliharaan, modifikasi dan adaptasi yang tidak tepat. Peralatan hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk mencegah risiko kesalahan atau kontaminasi.

Bab 5. Produksi

Kegiatan produksi hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan obat yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar. Produksi hendaklah dilakukan dan disupervisi oleh personel yang kompeten. Seluruh penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan karantina, pengambilan sampel, penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan, pengemasan dan distribusi hendaklah dilakukan sesuai prosedur atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat. Seluruh bahan yang diterima hendaklah diperiksa untuk memastikan kesesuaiannya dengan pesanan. Wadah hendaklah dibersihkan di mana perlu dan diberi penandaan dengan data yang diperlukan. Terdapat beberapa hal penting yang harus diperhatikan dalam produksi, yaitu pengadaan bahan awal, validasi proses, pencegahan pencemaran silang, sistem penomoran bets atau lot, penimbangan dan penyerahan, pengembalian, pengolahan, kegiatan pengemasan, pengawasan selama proses, serta karantina dan penyerahan produk jadi.

Bab 6. Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat yang Baik

Penyimpanan dan pengiriman adalah bagian yang penting dalam kegiatan dan manajemen rantai pemasokan obat yang terintegrasi. Mutu obat dapat dipengaruhi oleh kekurangan pengendalian yang diperlukan terhadap kegiatan selama proses penyimpanan dan pengiriman. Lebih lanjut, belum ditekankan keperluan akan pembuatan, pengembangan dan pemeliharaan prosedur penyimpanan   dan   pengiriman   obat,   serta   pengendalian   kegiatan   proses distribusi. Untuk menjaga mutu awal obat, semua kegiatan di industri farmasi yang terkait dalam penyimpanan dan pengirimannya hendaklah dilaksanakan sesuai prinsip CPOB dan CDOB (Cara Distribusi Obat yang Baik)

Bab 7. Pengawasan Mutu

Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan tidak diluluskan untuk dipakai atau produk diluluskan untuk dijual, sampai mutunya telah dibuktikan persyaratan. Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Bagian ini harus independen dari bagian lain dan di bawah tanggung jawab dan wewenang seorang dengan kualifikasi dan pengalaman yang sesuai, yang membawahi satu atau beberapa laboratorium. Sarana yang memadai hendaklah tersedia untuk memastikan bahwa segala kegiatan Pengawasan Mutu dilaksanakan dengan efektif dan dapat diandalkan. Bagian Pengawasan Mutu secara keseluruhan juga mempunyai tanggung jawab, antara lain adalah membuat, memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu, mengawasi pengendalian sampel pembanding dan/atau sampel pertinggal dari bahan dan produk bila perlu, memastikan kebenaran label pada wadah bahan dan produk, memastikan pelaksanaan pemantauan stabilitas produk, ikut serta dalam investigasi keluhan yang terkait dengan mutu produk, dll. Semua kegiatan tersebut hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur tertulis, dan dicatat di mana perlu. Penilaian produk jadi hendaklah mencakup semua faktor yang terkait, termasuk kondisi produksi, hasil pengujian selama-proses, evaluasi dokumen produksi (termasuk pengemasan), sesuai dengan Spesifikasi Produk jadi dan pemeriksaan produk dalam kemasan akhir

Bab 8. Inspeksi Diri

Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB. Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang  diperlukan. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci oleh petugas yang kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasipenerapan CPOB secara objektif. Audit independen oleh pihak ketiga juga dapat bermanfaat. Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara rutin dan, di samping itu, pada situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan obat jadi atau terjadi penolakan yang berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan hendaklah dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif. Hendaklah dibuat instruksi tertulis untuk inspeksi diri yang menyajikan standar persyaratan minimal dan seragam.

Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari  sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkannya. Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau  independen  atau suatu tim yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan. Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima  kontrak. Audit mutu erat dikaitkan dengan kegiatan alih daya. Kegiatan alih daya adalah aktivitas yang tercakup dalam Pedoman CPOB yang dialihdayakan hendaklah didefinisikan, disetujui dan dikendalikan dengan benar untuk menghindarkan kesalahpahaman yang dapat menghasilkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Hendaklah dibuat kontrak tertulis antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak yang secara jelas menentukan peran dan tanggung jawab masing-masing pihak. Sistem Mutu Industri Farmasi dari Pemberi Kontrak hendaklah menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh Kepala Pemastian Mutu. Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) hendaklah bertanggung jawab bersama bagian lain yang terkait untuk memberi  persetujuan pemasok yang dapat diandalkan memasok bahan awal dan bahan pengemas yang memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan. Hendaklah dibuat daftar pemasok yang disetujui untuk bahan awal dan bahan pengemas. Daftar pemasok hendaklah disiapkan dan dikaji ulang. Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui dan dimasukkan ke dalam daftar pemasok atau spesifikasi. Evaluasi hendaklah mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahan yang dipasok. Jika audit diperlukan, audit tersebut hendaklah menetapkan kemampuan pemasok dalam pemenuhan standar CPOB. Semua pemasok yang telah ditetapkan hendaklah dievaluasi secara berkala.

Bab 9. Keluhan dan Penarikan Produk

Dalam rangka melindungi kesehatan masyarakat, suatu sistem  dan prosedur yang sesuai hendaklah tersedia untuk mencatat, menilai, menginvestigasi dan meninjau keluhan termasuk potensi cacat mutu dan, jika perlu, segera melakukan penarikan obat termasuk obat uji klinik dari jalur distribusi secara efektif. Prinsip-prinsip Manajemen Risiko Mutu hendaklah diterapkan pada investigasi, penilaian cacat mutu dan proses pengambilan keputusan terkait dengan tindakan penarikan produk, tindakan perbaikan dan pencegahan serta tindakan pengurangan-risiko lain. Semua otoritas pengawas obat terkait hendaklah diberitahu secara tepat waktu jika ada cacat mutu yang terkonfirmasi (kesalahan pembuatan, kerusakan produk, temuan pemalsuan, ketidakpatuhan terhadap izin edar atau spesifikasi produk, atau isu mutu serius lain) terhadap obat atau obat uji klinik yang dapat mengakibatkan penarikan produk atau pembatasan pasokan. Apabila ditemukan produk yang  beredar tidak sesuai dengan izin edarnya, hendaklah dilaporkan kepada  BPOM dan/atau otoritas pengawas obat terkait sesuai dengan ketentuan berlaku.

Dalam hal kegiatan alih daya, kontrak hendaklah menggambarkan peran dan tanggung jawab pabrik pembuat, pemegang izin edar dan/atau sponsor dan pihak  ketiga  terkait   lainnya  dalam  kaitan  dengan  penilaian,    pengambilan keputusan, dan penyebaran informasi dan implementasi tindakan pengurangan- risiko yang berkaitan dengan produk cacat. Kontrak tersebut juga hendaklah membahas cara berkomunikasi dengan penanggung jawab dari masing-masing pihak untuk pengelolaan masalah cacat mutu dan penarikan.

Bab 10. Dokumentasi

Dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari sistem pemastian mutu dan merupakan kunci untuk pemenuhan persyaratan CPOB. Berbagai jenis dokumen dan media yang digunakan hendaklah sepenuhnya ditetapkan dalam Sistem Mutu Industri Farmasi. Dokumentasi dapat dibuat dalam berbagai bentuk, termasuk media berbasis kertas, elektronik atau fotografi. Tujuan utama sistem dokumentasi yang dimanfaatkan haruslah untuk membangun, mengendalikan, memantau dan mencatat semua kegiatan yang secara langsung atau tidak langsung berdampak pada semua aspek  kualitas obat. Sistem Mutu Industri Farmasi hendaklah mencakup penjabaran rinci yang memadai terhadap pemahaman umum mengenai persyaratan, di samping memberikan pencatatan berbagai proses dan evaluasi setiap pengamatan yang memadai, sehingga penerapan persyaratan yang berkelanjutan dapat ditunjukkan. Acuan lebih lanjut terkait penerapan Cara Dokumentasi yang Baik untuk menjamin integritas dokumen dan catatan dapat mengacu pada Pedoman WHO Guidance on Good Data and Record Management Practices atau pedoman internasional lain terkait. Dokumen hendaklah bebas dari kesalahan dan tersedia secara tertulis. Istilah ‘tertulis’ berarti tercatat, atau terdokumentasi di media tempat data dapat diberikan dalam bentuk yang mudah terbaca oleh manusia. Ada dua jenis dokumentasi utama yang digunakan untuk mengelola dan mencatat pemenuhan CPOB: prosedur/instruksi (petunjuk,  persyaratan) dan catatan/laporan. Pelaksanaan dokumentasi yang tepat hendaklah diterapkan sesuai dengan jenis dokumen.

Bab 11. Kegiatan Alih Daya

Pembuatan obat alih daya di Indonesia hanya dapat dilakukan oleh industri farmasi yang memiliki sertifikat CPOB yang berlaku yang diterbitkan oleh Badan   POM.    Aktivitas    yang    tercakup    dalam   Pedoman   CPOB   yang dialihdayakan hendaklah didefinisikan, disetujui dan dikendalikan dengan benar untuk menghindarkan kesalahpahaman yang dapat menghasilkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Hendaklah dibuat kontrak tertulis antara Pemberi Kontrak dan Penerima Kontrak yang secara jelas menentukan peran dan tanggung jawab masing-masing pihak. Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar, disetujui, dan dikendalikan untuk menghindarkan kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Aspek teknis dari kontrak hendaklah dibuat oleh personel yang memiliki kompetensi dan pengetahuan terkait serta paham CPOB. Kontrak hendaklah menguraikan secara jelas pihak yang bertanggung jawab melaksanakan setiap tahapan pada kegiatan alih daya, missal transfer teknologi, rantai pasokan, subkontrak (bila ada), mutu dan pembelian bahan, pengujian dan pelulusan bahan, pelaksanaan produksi dan pengawasan mutu, (termasuk pengawasan selama-proses, pengambilan sampel, analisis dan uji stabilitas).

Semua catatan terkait dengan kegiatan alih daya, misal  catatan pengolahan, analisis dan distribusi, serta sampel pembanding hendaklah disimpan oleh atau disediakan untuk Pemberi Kontrak. Semua catatan yang relevan untuk penilaian mutu produk, bila terjadi keluhan atau cacat produk atau penyelidikan kasus dugaan pemalsuan, hendaklah dapat diakses dan ditetapkan dalam prosedur yang dibuat oleh Pemberi Kontrak. Kontrak hendaklah mencakup izin bagi Pemberi Kontrak untuk menginspeksi kegiatan alih daya yang dilaksanakan oleh Penerima. Hendaklah dibuat kontrak tertulis yang meliputi pembuatan dan/ atau analisis berdasarkan kontrak, pelulusan akhir harus diberikan kepala bagian manajemen mutu pemberi  kontrak.

Bab 12. Kualifikasi dan Validasi.

Bab ini merupakan bab yang paling banyak terdampak perubahannya. Mulai dari adanya istilah baru FAT (factory Acceptance Test), SAT (Site Acceptance Test), SKP (Spesifikasi Kebutuhan Pengguna), validasi proses dengan pendekatan hybrid, verfikasi proses kontinyu, validasi proses tradisional dan yang lain-lain.

Pendekatan manajemen risiko mutu hendaklah diterapkan sepanjang siklus hidup obat. Sebagai bagian dari sistem manajemen risiko mutu, keputusan mengenai cakupan dan luas kualifikasi-validasi fasilitas, peralatan, sarana penunjang,   dan  proses  hendaklah  didasarkan  pada  penilaian  risiko  yang dijustifikasi dan didokumentasikan. CPOB mempersyaratkan industri farmasi mengendalikan aspek kritis kegiatan yang dilakukan melalui kualifikasi dan validasi sepanjang siklus hidup produk dan proses. Tiap perubahan yang direncanakan terhadap fasilitas, peralatan, sarana penunjang, dan proses, yang dapat memengaruhi mutu produk, hendaklah didokumentasikan secara formal dan dampak pada status validasi atau strategi pengendaliannya dinilai. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Dalam pelaksanaannya, kegiatan validasi hendaklah direncanakan dan unsur utama program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV). RIV sekurang-kurangnya mencakup data kebijakan validasi; struktur organisasi kegiatan validasi; ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi; format dokumen, format protokol dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan; pengendalian perubahan; acuan dokumen yang digunakan(BPOM, 2024).

Berdasarkan CPOB 2024, kualifikasi sendiri terdiri atas kualifikasi desain, kualifikasi instalasi, kualifikasi operasional, kualifikasi kinerja dan kualifikasi ulang.

1. Kualifikasi Desain (KD)

Kualifikasi Desain (KD) adalah unsur pertama yang dilakukan dan didokumentasikan terkait kajian rancangan bahwa desain, fasilitas, sistem, atau peralatan sudah sesuai dengan tujuan yang diinginkan. Dalam kualifikasi desain, terdapat Factory Acceptance Testing (FAT) atau Site Acceptance Testing (SAT). Bila desain sesuai dan dapat dijustifikasi maka pada pengkajian beberapa dokumentasi dan beberapa pengujian dapat dilakukan saat FAT atau tahap lain tanpa perlu mengulangi kembali di lokasi pabrik pada saat KI/KO jika dapat ditunjukkan bahwa fungsinya tidak terpengaruh oleh transportasi dan pemasangan (CPOB, 2024).

2. Kualifikasi Instalasi (KI)

Kualifikasi Instalasi merupakan suatu proses pemeriksaan dan instalasi yang dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau modifikasi sesuai dengan persyaratan dan spesifikasi yang diinginkan. Adapun cakupan kualifikasi instalasi terdiri dari:

• Verifikasi kebenaran instalasi komponen, instrumentasi, peralatan, pemipaan dan peralatan penunjang sesuai dengan gambar teknis dan spesifikasi;
• Verifikasi kebenaran instalasi terhadap kriteria yang telah ditentukan;
• Pengumpulan dan pemeriksaan dokumen instruksi kerja dan instruksi pengoperasian serta instruksi perawatan peralatan dari pemasok
• Kalibrasi instrumen dan;
• Verifikasi bahan konstruksi.
  • Verifikasi Proses Kontinu

Untuk produk yang dikembangkan berdasarkan pendekatan quality by design (QbD), selama proses pengembangan telah ditetapkan secara ilmiah, strategi pengendalian, yang memberikan tingkat kepastian mutu produk yang tinggi, maka verifikasi proses secara kontinu dapat dilakukan sebagai alternative untuk validasi proses tradisional. Metode untuk memverifikasi proses ditetapkan. Strategi pengendalian proses berbasis sains tersedia bagi atribut yang diperlukan untuk bahan-bahan yang diterima, CQA dan CPP untuk mengonfirmasi realisasi produk. Perangkat Process Analytical Technology (PAT) dan pengendalian proses secara statistik multivariate dapat digunakan. Tiap industri farmasi menentukan dan menjustifikasi jumlah bets yang diperlukan untuk menunjukkan tingkat kepastian yang tinggi bahwa proses mampu menghasilkan produk yang bermutu secara konsisten.

• Pendekatan Hibrida

Hibrida dari pendekatan tradisional dan verifikasi proses kontinu dapat digunakan bilamana sudah diperoleh pengetahuan dan pemahaman yang tinggi mengenai produk dan proses yang diperoleh    dari pengalaman pembuatan dandata riwayat bets. Pendekatan ini juga dapat digunakan untuk  kegiatan  validasi pasca perubahan atau selama verifikasi proses on-going meskipun produk tersebut pada awalnya divalidasi dengan menggunakan pendekatan tradisional.

• Verifikasi Proses On-Going selama Siklus Hidup Produk

Verifikasi Proses On – Going termasuk 3 (tiga) pendekatan validasi proses yaitu tradisional, kontinu dan hibrida. Industri Farmasi hendaklah memantau mutu produk untuk memastikan bahwa keadaan terkendali dipertahankan sepanjang siklus hidup produk dengan evaluasi tren proses yang relevan. Verifikasi proses on-going dilakukan berdasarkan protocol yang disetujui atau dokumen lain yang setara. Laporan hendaklah disiapkan untuk mendokumentasikan hasil yang diperoleh. Digunakannya perangkat statistik yang sesuai untuk mendukung kesimpulan yang berkaitan dengan variabilitas dan kapabilitas proses serta untuk memastikan keadaan terkendali. Verifikasi proses on-going hendaklah digunakan sepanjang siklus hidup produk untuk mendukung status validasi produk sebagaimana didokumentasikan dalam Pengkajian Mutu Produk. Perubahan bertahap dari waktu ke waktu juga dipertimbangkan dan kebutuhan untuk tindakan tambahan apapun dinilai, misal pengambilan sampel yang diperbanyak.

• Validasi Pembersihan

Validasi pembersihan dilakukan untuk mengonfirmasi efektivitas prosedur pembersihan peralatan yang kontak dengan produk. Bahan simulasi dapat digunakan dengan justifikasi ilmiah yang sesuai. Bila peralatan sejenis dikelompokkan bersama, dibutuhkan justifikasi untuk menentukan peralatan yang akan divalidasi. Pemeriksaan kebersihan secara visual merupakan bagian penting dari kriteria keberterimaan dalam validasi pembersihan. Umumnya penggunaan kriteria ini secara berdiri sendiri tidak dapat diterima. Pembersihan yang diulang dan uji ulang sampai diperoleh hasil residu yang  memenuhi syarat tidak dianggap sebagai pendekatan yang dapat diterima. Untuk semua proses pembersihan, penilaian hendaklah dilakukan untuk menentukan faktor- faktor variabel yang memengaruhi efektivitas dan kinerja pembersihan,    misal operator, tingkat kerincian prosedur pembersihan seperti waktu pembilasan dll. Jika faktor variabel telah diidentifikasi, situasi terburuk hendaklah digunakan sebagai dasar untuk studi validasi pembersihan. Batasan residu produk sebelumnya didasarkan pada evaluasi toksikologi. Justifikasi untuk batasan yang dipilih dan didokumentasikan dalam penilaian risiko yang mencakup semua referensi pendukung. Dilakukan penetapan batas keberterimaan untuk sisa bahan pembersih yang digunakan. Kriteria keberterimaan mempertimbangkan potensi efek kumulatif dari beberapa peralatan dalam rangkaian peralatan proses (equipment train). Protokol validasi pembersiha dilakukan penentuan posisi tempat pengambilan sampel, alasan pemilihan posisi dan menentukan kriteria keberterimaan. Pengambilan sampel dilakukan dengan cara usap dan/atau bilas atau dengan cara lain tergantung pada  peralatan produksi. Bahan dan metode pengambilan sampel tidak boleh memengaruhi hasil. Perolehan kembali sampel yang diambil dan dibuktikan dapat dicapai dari semua material yang kontak produk dengan semua metode pengambilan sampel yang digunakan.

• Validasi Pengemasan

Variasi pada parameter peralatan terutama selama proses pengemasan primer dapat berdampak signifikan terhadap integritas dan fungsi  kemasan yang benar, misal strip, blister, saset dan bahan pengemas steril. Oleh karena  itu peralatan pengemas primer dan sekunder untuk produk jadi dan produk ruahan dikualifikasi. Kualifikasi peralatan yang digunakan untuk pengemasan primer dilakukan pada rentang operasional minimum dan maksimum yang ditentukan untuk parameter proses kritis seperti suhu, kecepatan mesin, dan tekanan penyegelan, atau faktor lain.

• Validasi Metode Analisis

Semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi, validasi, atau pembersihan hendaklah divalidasi dengan batas deteksi dan kuantifikasi yang tepat. Jika pengujian mikroba dilakukan, metode analisis divalidasi untuk memastikan bahwa produk tidak memengaruhi perolehan kembali mikroorganisme.  Bila pengujian mikroba permukaan dilakukan di ruang bersih dilakukan validasi pada metode analisis untuk memastikan bahwa bahan sanitasi tidak memengaruhi perolehan kembali mikroorganisme.

Semoga Bermanfaat

Salam

M. Fithrul Mubarok, M. Farm.,Apt

Referensi:

• https://ispe.org/initiatives/regulatory-resources/gmp/what-is-gmp
• Slide Sosialisasi CPOB 2018